本期特邀专家——汪麟 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科 副主任医师
协和医大八年制临床医学博士
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会 常务委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会罕见肿瘤专家委员会 委员
北京肿瘤防治研究会青委会 秘书长
北京整合医学学会胸部肿瘤转化医学学会 常务委员
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊委员会 委员
北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗学会 委员
中国癌症基金会肿瘤防控和科普专家
《中国肿瘤临床与康复》编委
Q1. 精准治疗的前提是精准诊断。在临床实践中，您会如何系统地为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行分子分型，以筛选出最适合靶向治疗的人群？除了常见的EGFR、ALK等驱动基因，还有哪些新兴或罕见的生物标志物值得我们关注？
突变的基因
NSCLC精准治疗显著提高了患者疗效，如靶向治疗，其前提是精准的分子分型。选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向治疗药物的目标人群具有重要临床意义。晚期NSCLC的治疗以系统性药物治疗为主，决定药物选择的则是患者的癌症组织学类型、基因突变情况、PD-L1表达水平等。非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）推荐[1]，NSCLC靶向治疗相关基因检测中开展的必检基因包括EGFR、ALK、ROS1、MET ex14、RET、BRAF和NTRK；NSCLC靶向治疗相关基因检测中开展的扩展检测基因包括KRAS、HER2突变，MET扩增/过表达、NRG1/2等。这些常见变异基因中，突变概率分别为EGFR：30.4%～55.0%、KRAS：8.0%～10.3%、ALK：5%～10%，少见变异基因突变概率分别为ROS1：2%～3%、MET：2%～4%、HER2：2%～4%、BRAF：1%～2%、RET：1%～4%。除极少数病例存在共突变外（如EGFR突变与ALK、HER2、RET、ROS1等基因变异共存），上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。
检测适用人群
晚期NSCLC患者中，基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。除肺腺癌外，靶向治疗相关基因变异在非鳞状NSCLC中真实存在，且患者可在靶向药物治疗中获益。因此，晚期非鳞状NSCLC患者推荐行靶向治疗相关基因检测，以期使这部分患者获得更多治疗方案的选择。
不吸烟的晚期肺鳞癌患者中，发生EGFR或ALK变异的比例高于吸烟的肺鳞癌患者，且存在基因变异的晚期肺鳞癌患者可获益于靶向治疗。此外，部分由活检证实为鳞癌的患者，经术后病理证实存在肺腺癌成分。因此，推荐在不吸烟的晚期肺鳞癌活检患者中进行靶向治疗必检基因检测。
晚期NSCLC治疗后达临床完全缓解患者，可考虑检测微小残留病灶（MRD）检测。这是因为MRD阴性提示患者可能达到潜在治愈状态，而MRD阳性则意味着更高的复发风险或当前治疗反应不佳，有助于优化后续治疗策略。
新兴或罕见的生物标志物
随着分子检测技术的发展和肿瘤相关通路研究的深入，越来越多的与NSCLC治疗相关的基因及位点被发现，如EGFR ex20插入突变、NTRK1/2/3基因融合、NRG1/2融合、FGFR2/3改变、BRAF非V600E突变等。尽管这些靶点较为罕见，但多数已有相应的靶向药物处于临床研究或获批阶段。期待通过检测精准筛选出适合靶向治疗的患者，提高治疗效果并减少不必要的治疗。
NSCLC分子病理检测临床实践指南（2024版）指出[1]，上述NSCLC中基因变异检测，常见的分子病理检测方法包括Sanger测序、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光定量聚合酶链反应（RT-PCR）、免疫组织化学（IHC）、二代测序（NGS）等。实验室需使用获得国家药品监督管理局（NMPA）批准的检测试剂及仪器设备进行检测。所有分子病理检测方法均具有优缺点，也受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。有时需要行多平台检测互补和验证。
检测策略应该兼顾时效性和靶向基因数量，在评估患者可供检测的样本质量及能适用的检测方法后，综合考虑患者就诊时间和疾病进展情况，对初测和复测的患者选择适宜的检测策略，为临床治疗决策提供最大程度的帮助。如当组织样本充足时，推荐进行二代测序高通量基因检测；在医院条件限制等情况下无法开展NGS时，或考虑到检测的时效性时，推荐采用RT-PCR方法进行多基因联合检测；在某些特殊临床检测场景中（晚期患者样本组织量极少、组织标本质量欠佳导致不能满足检测要求），优先推荐单基因检测。
Q3. 随着靶向治疗在NSCLC治疗领域中的临床数据的积累，将有越来越多的靶向治疗药物应用于临床中。能否能请分享一下目前晚期NSCLC主要基因突变（如EGFR等）的标准靶向治疗路径？同时，耐药是不可避免的挑战，当患者出现TKI耐药后，免疫治疗是否占有一席之地？
晚期NSCLC的标准治疗路径
晚期NSCLC目前的靶向治疗路径遵循“检测先行”的原则，根据识别出的不同驱动基因，选择相应的靶向药物。依据2025版《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》：
针对EGFR突变晚期NSCLC
一线治疗：三代EGFR-TKI为首选，可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），尤其对脑转移患者疗效更优。基于一些新的3期临床研究数据的更新，化疗联合三代EGFR-TKI的方案也是很好的选择。
二线治疗：若一线使用一代或二代EGFR-TKI后耐药，且检测到T790M突变，可换用三代EGFR-TKI；若三代EGFR-TKI耐药，需根据耐药机制选择后续方案。
对存在ALK、RET等驱动基因突变，而且有药可用的晚期NSCLC
同样可以基于基因突变选择靶向药物。如ALK融合患者可首选ALK抑制剂，可有效控制肿瘤进展，显著改善患者生存质量；ROS1融合患者可选择以恩曲替尼、瑞普替尼等ROS1抑制剂为一线治疗，后续可根据耐药情况调整方案。
TKI耐药后的治疗选择
接受一线治疗的患者出现疾病进展后，往往还可以接受二线、三线乃至后线治疗，用药原则应依据患者病情和既往治疗选择确定，还可积极参加临床研究。此外，如患者疾病进展的部位单一，临床医生也可能对进展部位采取手术或放疗处理。具体而言：首先，TKI耐药后，首要任务是通过再次活检（组织或液体活检），以明确耐药机制；其次，针对耐药机制选择后续的治疗。如EGCR突变患者出现MET扩增，应优先选择针对性的靶向联合策略，这是最有效的路径；未发现可靶向机制或出现“表型转换”（如转为小细胞肺癌），此时才考虑传统治疗，即化疗或化疗联合免疫治疗，新型药物如抗体耦联药物也在耐药后可能带来临床获益。
对此NSCLC患者EGFR-TKI耐药后是否可行免疫治疗，在2025版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中[2]，对于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变晚期非鳞状NSCLC患者，PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗的四药联合治疗模式为I级推荐方案。事实上，目前多项临床研究提示[3-5]，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗在EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，与ICI单药和单独化疗相比，PFS和DCR均显著提高。并且，与抗血管生成药物的进一步联合似乎是最有效的治疗策略。目前，NSCLC患者EGFR-TKI耐药后免疫治疗并非第一选择，未来随着对肿瘤微环境和耐药机制的深入研究，相信免疫治疗的应用可能会更加精准和有效。
Q4. NSCLC的治疗已经进入了全新的精准治疗时代，肺癌患者管理贯穿治疗始终，安全管理是治疗依从性重要保障。您认为临床应如何做好NSCLC靶向治疗药物的安全性管理？
伴随着驱动基因阳性NSCLC患者生存周期的延长，疾病逐步走向“慢病化”管理，临床需要更加重视疾病的全程管理。其中，药物长期治疗的安全性和耐受性是需要关注的一个问题。
首先，临床做好主动管理和患者教育。安全管理的重点是对患者接受的治疗方案的不良反应管理，保障患者的用药依从性。 基于NSCLC靶向治疗药物作用靶点的特异性，患者易发生相关不良反应，如EGFR-TKI的皮疹、腹泻、甲沟炎；MET抑制剂的周围性水肿等。因此，在治疗开始前，医师就应提前告知患者这些可能发生的不良反应、出现的时间规律（如皮疹多在第1-2周出现）、以及初步的处理措施（如针对皮疹的皮肤保湿、防晒），让患者做到心中有数，减少恐慌。
其次，定期复诊。为了能在用药期间积极发现和预防不良反应发生，做到防患于未然。患者应定期复诊，如2~3个月复诊一次。定期就诊能够及时发现用药治疗过程中可能出现的不良反应，从而给予针对性调整，提高治疗的效果和用药的安全性。
再者，做好对于患者自身基础疾病的管理。一些患者可能存在慢性疾病，如高血压、糖尿病、慢阻肺、乙肝等，在患者管理中需兼顾考虑患者自身基线状况以及合并用药，避免药物发生相互作用而影响疗效，或对患者带来额外的不良反应。
此外，重视多学科协作（MDT）的作用。如皮肤科、心内科、眼科、消化科等，使其成为支持肿瘤科医生管理患者的强大后盾，经MDT讨论后为患者提供最专业的对症治疗，保障靶向治疗的顺利进行。
最后，需特别关注免疫治疗的安全性管理。当靶向耐药后部分患者可能接受免疫治疗时，必须警惕其独特的免疫相关不良事件（irAEs），如免疫性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌毒性等。一旦确诊，临床应及时给予对症处理，保障NSCLC患者能够安全、持久地从高效精准的治疗中获益，最终实现长期高质量生存的目标。
1. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）. 中华病理学杂志,2024,53(10):981-995.
2.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2025.
3.Zhao Y, He Y, Wang W, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for individuals with advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitors: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2024 Aug 16:S1470-2045(24)00379-6.
4. Lu S, Wu L, Jian H et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, Phase III trial. Lancet Respir. Med. 11(7), 624–636 (2023).
5. Fang W, Zhao Y, Luo Y, et al. Ivonescimab Plus Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer With EGFR Variant: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Aug 20;332(7):561-570.
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