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孟杰教授：及时启动，贯穿全程——详解骨保护治疗在MM全程管理中的角色及重要价值

09月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）患者常伴有严重的骨质破坏，使其发生骨相关事件（SREs）的风险明显升高。这不仅显著降低了MM患者的生活质量，也对其生存预后构成了严重威胁。因此，骨保护治疗并非单纯的辅助手段，而是应与抗MM治疗并行、贯穿MM管理全程的主要策略。

在众多骨保护药物中，地舒单抗通过特异性抑制RANKL通路，有效延缓SRE的发生，对保障MM治疗的连续性和提升患者的远期获益具有重要价值。为进一步规范化MM骨保护治疗，【肿瘤资讯】特别邀请到海南医科大学第二附属医院孟杰教授进行分享，详情如下。

孟杰

医学硕士副主任医师

海南医科大学第二附属医院血液科浆细胞疾病亚专业负责人
医学硕士副主任医师
中国造血干细胞移植及细胞治疗专委会委员
CACA淋巴瘤整合康复专委会委员
海南省免疫协会血液专委会副主委
海南省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会常委
海南省血液学分会委员
海南省血液科医师分会委员
海南省抗癌协会理事
先后到解放军总医院第五医学中心（原307医院）、广西医科大学第一附属医院进修，发表SCI及核心期刊数篇，荣获海南医学院第二附属医院“优秀实习老师”、“优秀教师”、“优秀住培带教老师”荣誉称号。
擅长：多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤的诊断、化疗、靶向、CAR-T细胞等治疗，尤其在骨髓瘤的慢病管理、难治复发骨髓瘤的治疗中拥有丰富经验，并熟练掌握自体造血干细胞移植技术。此外，在意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、重链病、系统性轻链性淀粉样变性、副瘤综合征（POEMS、TEMPI）中拥有丰富的临床经验。

失衡的骨重塑：深度解析MM骨病中RANKL/OPG通路的“解偶联”机制

孟杰教授：MM相关骨病（MBD）的病理生理机制主要依赖于MM细胞与骨微环境（包括破骨细胞、成骨细胞等）的复杂相互作用，从而导致了骨重塑的严重失衡。MBD的核心机制在于RANKL/RANK/OPG信号通路的“解偶联”。一方面，MM细胞和骨髓基质细胞会过度分泌NF-κB配体的受体激活因子（RANKL）。而RANKL与破骨前体细胞表面的RANK受体结合，可强力促进其分化、激活和存活；另一方面，MM细胞分泌DKK1等多种细胞因子，并抑制OPG的表达，从而显著抑制了成骨细胞的功能与骨形成能力。这种破骨细胞活性亢进和成骨细胞功能受抑的状态，最终导致了骨破坏。

临床上，高达80%~90%的MM患者在初诊（NDMM）时即存在可检测到的溶骨性损害^[1]。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）2014年的标准，MBD被定义为影像学检查（X线、CT、MRI或PET-CT）发现一个或多个直径≥5 mm的穿凿样溶骨性病灶。这些患者面临极高的SRE风险，主要包括病理性骨折、脊髓压迫以及高钙血症等。

综上所述，基于以上疾病特征及机制，MM患者在病程中极易出现SRE，从而导致生活质量降低甚至治疗中断。

即刻启动骨保护治疗：为何单纯抗MM治疗不足以逆转骨破坏？

孟杰教授：鉴于SRE对MM患者生存预后的深远影响，骨保护治疗的地位亟待重新审视。而骨保护治疗绝非仅仅是抗MM治疗之外的“辅助”措施，而应是贯穿MM治疗全程、与抗MM治疗同等重要的核心组成部分。MBD的病理生理核心在于骨重塑的严重失衡。而MM细胞及其诱导的微环境过度分泌RANKL等细胞因子，导致破骨细胞功能异常亢进，骨吸收加剧；同时，成骨细胞功能受抑，骨形成减少^{[1, 2]}。这一机制决定了，仅仅控制MM细胞本身不足以完全逆转骨破坏。

另外，未能及时预防或干预SRE可能会对MM患者的生存预后造成恶劣的影响。一项纳入14,013例MM患者的大型研究结果显示，骨折是导致MM患者死亡风险显著增加的不良因素。该研究中，8.7%的MM患者在诊断时即伴有骨折，另有23.1%的患者在诊断后发生骨折。与无骨折患者相比，诊断时即伴有骨折的MM患者死亡风险增加了28%（HR=1.28），而在诊断后发生骨折的患者死亡风险更是增加了2倍（HR=2.00）。该研究还发现，包括股骨骨折（HR=2.62）、肱骨骨折（HR=2.57）和椎体骨折（HR=1.74）在内的多种骨折亚型均显著增加了MM患者死亡风险^[3]。值得警惕的是，尽管新型抗MM药物改善了患者的总体生存情况，但该研究发现在剔除门诊诊断数据干扰后，骨折对患者生存的负面影响在2000-2013年间并未较1990-1999年间有显著变化（P=0.91）。

此外，高钙血症也被证实是MM预后不良的因素之一。希腊骨髓瘤研究组开展的一项涉及2129例MM患者的研究显示，伴有高钙血症（≥11 mg/dL）的患者中位总生存期显著缩短（26个月 vs 48个月, P<.001），并且其在诊断后2个月内的早期死亡风险增加了两倍（9.4% vs 4.6%, P<.001）^[4]。

因此，权威指南明确建议，所有需要治疗的活动性MM患者，无论影像学上是否已发现明确的溶骨性病变，均应在开始抗MM治疗的同时，启动骨保护药物治疗，以预防和延缓SREs的发生，为患者的长期生存打下坚实基础^[5，6]。

总体而言，基于上述骨破坏及SRE对MM患者临床结局的影响，重视、预防、及时干预SRE在抗MM治疗中尤为重要。MBD及SRE的发生，不仅严重影响MM患者的自主活动能力和生活质量，更对其生存预后构成直接的负面威胁。

超越骨保护：地舒单抗如何实现SRE预防与MM长期管理策略的“协同优化”？

孟杰教授：在当前的骨保护药物中，以地舒单抗为代表的RANKL抑制剂，为MM患者的骨保护治疗带来了重要的革新。地舒单抗是一种全人源化单克隆抗体，能特异性地结合RANKL，从而有效抑制破骨细胞的活化，减少骨吸收^{[1, 2]}。一项大型国际多中心、随机、双盲对照研究结果显示，对于新诊断的MM患者，地舒单抗在预防首次SRE发生方面，疗效不劣于传统的双膦酸盐药物^[2]。

更为关键的是，该研究揭示了地舒单抗在MM患者肾脏安全性方面的显著优势。高达60%的MM患者在病程中可能出现肾功能不全，而主要经肾脏排泄的双膦酸盐类药物存在潜在的肾毒性风险，这在一定程度上限制了其在肾功能受损患者中的应用^[2]。而地舒单抗不经肾脏清除，可为MM患者保留更多的肾单位^[2]，从而为后续可能需要使用的、具有潜在肾毒性的其他治疗（包括一些化疗药物）争取到更多的机会和空间，真正实现了骨骼保护与远期治疗策略的协同优化。

综上所述，系统性、全病程管理是提升MM患者总体生存和生活质量的基石。而将骨保护治疗提升至与抗MM治疗同等重要的战略地位，并根据患者的具体情况，特别是肾功能状态，选择如地舒单抗这样兼具确切疗效与良好安全性的药物，将有助于更好地延缓骨破坏进程，降低SRE风险，并为患者赢得更长、更高质量的生存。

参考文献

[1] 中华医学会血液学分会, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会. 中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022年版）. 中华内科杂志 , 2022, 61(11): 1235-1241.
[2] Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol , 2018, 19(3): 370-381.
[3]Zagouri F, Kastritis E, Zomas A, et al. Hypercalcemia remains an adverse prognostic factor for newly diagnosed multiple myeloma patients in the era of novel antimyeloma therapies. Eur J Haematol , 2017, 99(5): 409-414.
[4]Thorsteinsdottir S, Gislason G, Aspelund T, et al. Fractures and survival in multiple myeloma: results from a population-based study. Haematologica , 2020, 105(10): e509-e512.
[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology™ Multiple Myeloma. V2. 2020
[6]2024 NCCN. Multiple Myeloma.V3

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ