随着免疫检查点抑制剂在乳腺癌新辅助治疗中的应用，乳腺癌辅助免疫治疗展现出重要潜力。本共识由多学科专家组基于现有循证医学证据和临床实践，深入讨论乳腺癌辅助免疫治疗策略并形成共识意见。共识提出免疫治疗前置可提高乳腺癌病理完全缓解率并具有远期生存获益潜力，三阴性乳腺癌及激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌是接受新辅助免疫治疗的优选人群，对药物配伍及后续治疗方案给出相应对策；另外，专家组认可肿瘤浸润淋巴细胞表达能较好地提示新辅助免疫治疗疗效，新辅助免疫治疗联合靶向治疗对三阴性乳腺癌和 HER-2阳性乳腺癌显示出初步前景，但需进一步验证。
《乳腺癌新辅助免疫治疗专家共识》专家组. 乳腺癌新辅助免疫治疗专家共识（2025年版）［J/CD］. 中华乳腺病杂志（电子版），2025，19（4）：193-197.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2025.04.001
近年来，乳腺癌的综合治疗策略取得了显著进展，尤其是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor， ICI）的应用，为部分乳腺癌患者提供了新的治疗选择。免疫治疗可激活自身抗肿瘤免疫，实现对肿瘤细胞的间接杀伤，降低化疗继发耐药；同时能够暴露更多肿瘤抗原，增强机体免疫应答，为后续免疫记忆提供基础。免疫治疗联合化疗不仅为晚期乳腺癌提供了更优选择，在乳腺癌新辅助治疗中显著提高了部分患者的pCR率并提供潜在的长期生存获益。然而，乳腺癌患者对免疫治疗的反应具有异质性，如何精准选择合适的治疗人群及治疗方案将显著影响乳腺癌新辅助免疫治疗的疗效。本共识制订专家组基于现有循证医学证据，结合临床实践，针对乳腺癌新辅助免疫治疗的适用时机、人群选择、治疗方案及不良反应管理等核心问题进行系统梳理，深入讨论并形成共识意见，旨在为乳腺癌新辅助免疫治疗的临床实践提供科学依据及参考建议。
共识形成过程
专家组组成
本共识由长江学术带乳腺联盟发起，成立共识制订专家组。本专家组由36名成员组成，其中外科医师29名，内科医师4名，医学统计学专家1名，病理科医师1名，放射治疗科医师1名。本共识由专家组成员会议讨论及投票调研形成。
文献检索和证据质量分级
文献检索数据库检索包括SinoMed、PubMed、EMBASE和Cochrane library，英文文献检索词包括breast cancer、immunotherapy、neoadjuvant therapy、immune checkpoint inhibitors、PD-1 inhibitors、PD-L1 inhibitors、biomarker、adverse effects；中文文献检索词包括乳腺癌、免疫治疗、新辅助治疗、免疫检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、生物标志物、不良反应。检索时限为建库至2025年2月28日。依据相关文献的研究类型、样本量、研究设计等要素进行证据等级分级（表1），撰写共识内容及推荐意见。
推荐强度分级
本共识以工作会议为平台，对相关循证医学证据进行梳理、讨论，最终进行专家独立投票达成不同强度的专家意见。投票设置“支持”、“不支持”、“其他建议”3个选项进行意见调研。
专家共识
乳腺癌免疫治疗的最佳切入时机
与辅助免疫治疗相比，乳腺癌新辅助免疫治疗在术后能够维持更高的免疫激活状态，从而有效靶向残留肿瘤细胞［1］。在临床前实验的乳腺癌小鼠模型中，抗程序性细胞死亡蛋白1（programmed death 1， PD-1）和抗CD137联用的新辅助治疗与相同治疗方案的辅助治疗相比，能够更早诱导更强的CD8阳性T细胞增殖，并且与远期生存直接相关［2］。目前已有多项研究证明了免疫疗法在新辅助治疗中的有效性。KEYNOTE-522［3-5］和IMpassion031［6］结果显示，早期三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）患者行新辅助免疫治疗可以获得更高的pCR率，与安慰剂联合化疗组比较，分别高出13.6%（64.8%比51.2%，P<0.001）和17%（58%比41%，P=0.004）。KEYNOTE-522研究在后续随访中观察到5年无事件生存期（event-free survival， EFS）获益［3-5］。KEYNOTE-756［7］和CheckMate-7FL［8］研究也在新辅助治疗期间对免疫治疗效果进行了探索。结果表明与安慰剂联合化疗组比较，帕博利珠单克隆抗体（简称单抗）联合新辅助化疗显著提高了高风险早期 ER阳性/HER-2阴性乳腺癌患者的pCR率（24.3%比15.6%，P=0.000 05）［7］。纳武利尤单抗联合新辅助化疗显著提高了pCR（24.5%比13.8%， P=0.0021）［8］，尤其是在 PD-L1 阳性、间质肿瘤浸润淋巴细胞水平较高的患者中，为 ER阳性/HER-2阴性乳腺癌的治疗提供了新的策略，显示了免疫治疗在改善患者预后中的重要作用。
IMpassion030［9］是首个评估辅助化疗联合阿替利珠单抗在早期TNBC中的疗效的3期研究。该研究将接受了手术治疗的2期或3期TNBC患者随机分为化疗加阿替利珠单抗组或单纯化疗组，结果表明，辅助化疗加阿替利珠单抗并没有改善患者的无浸润性肿瘤复发生存率（invasive disease-free survival， iDFS）。根据各项临床试验结果，与辅助治疗相比，新辅助治疗阶段患者通常具有较高的肿瘤抗原负荷，有助于增强肿瘤特异性T细胞的活化。此外，完整的淋巴引流系统为携带肿瘤特异性抗原的树突状细胞提供了更加理想的场所激活T细胞。因此，免疫治疗更适宜在新辅助治疗阶段使用。
专家共识1：早期或局部晚期乳腺癌在新辅助治疗阶段联合使用免疫治疗（专家共识度：95.7%，证据等级Ⅰ类）。
乳腺癌新辅助免疫治疗的人群选择
TNBC具有高侵袭性、高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden， TMB）及高肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte， TIL）等特点，是最早发现ICI新辅助治疗获益的人群。KEYNOTE-522试验对新诊断、未经治疗的早期TNBC（T1c、N1-2期或T2-4、N0-2期）患者进行研究，结果显示帕博利珠单抗联合化疗方案显示出更高的pCR率和EFS获益，并且与肿瘤大小、淋巴结状态或分期无关；与单纯化疗组相比，这种联合方案获得了更佳的5年EFS；同时可显著改善总生存，HR达0.66，可降低34%死亡风险［3-5］。IMpassion031研究［6］在早期TNBC新辅助治疗阶段，使用阿替利珠单抗联合化疗，将pCR率提高了16.5%。CamRelief 研究［10］表明，卡瑞利珠单抗联合含铂以及双周强化新辅助化疗与安慰剂组比较，可显著提高早期或局部晚期 TNBC 患者的 pCR 率（56.8%比44.7%，P=0.004），无论临床分期、淋巴结状态，pCR 均获益一致，有望作为此类患者新辅助治疗的新选择。
HER-2阳性乳腺癌中，新辅助治疗联合免疫治疗的疗效尚未得到明确证实。即使临床前研究得到了免疫联合靶向治疗获益的证据，但在首个报告HER-2阳性早期乳腺癌免疫治疗数据的3期研究IMpassion050中［11］，使用阿替利珠单抗联合曲帕双靶和化疗在意向性治疗（intention to treatment， ITT）和程序性细胞死亡-配体1（programmed death-ligand 1， PD-L1）阳性人群中均未达到pCR获益。APTneo Michelangelo研究［12］进一步探究阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗新辅助治疗 HER-2 阳性早期高危/局部进展期乳腺癌患者的有效性，目前尚无EFS的最终结果，与免疫+靶向组相比，靶向组的pCR率有所提升，但差异无统计学意义（57.8%比52.0%， P=0.091）。在HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，曲帕双靶方案的高pCR率较难超越，免疫治疗的联合方案有待进一步探索，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate， ADC）联合免疫治疗或成为新的探索方向。同时，免疫治疗的应答时间较长，这部分患者的长期疗效仍可能得到改善。
激素受体（hormone receptor， HR）阳性/HER-2阴性乳腺癌免疫治疗效果不佳的固有认知已被打破。CheckMate-7FL研究［8］显示，与单纯化疗相比，HR阳性/HER-2阴性乳腺癌患者接受新辅助免疫治疗联合化疗后pCR 显著提高（24.5%比13.8%）。KEYNOTE-756研究［7］也得出了同样的结论（24.3%比15.6%）。
专家共识2：TNBC（专家共识度：100.0%；证据等级ⅠA类）和HR阳性/HER-2阴性乳腺癌（专家共识度：22.2%；证据等级ⅠC类）是新辅助免疫治疗的优选人群，HER-2阳性乳腺癌新辅助免疫治疗的联合方案有待进一步探索。
乳腺癌新辅助免疫治疗的最佳伴侣药物
目前免疫治疗的最佳化疗药物伴侣尚未明确。蒽环类药物作为传统的细胞毒药物，在直接杀伤肿瘤细胞的同时，可以诱导肿瘤细胞免疫性死亡，增敏ICI疗效。在TNBC新辅助治疗联合免疫治疗的研究中，KEYNOTE‐522、IMpassion031、CamRelief和GeparNuevo研究均使用了含蒽环方案并获得了阳性结果，提示蒽环与ICI联合使用的价值［3-6，10，13］。然而，2期NeoPACT研究［14］显示，患者接受术前无蒽环类化疗（卡铂和多西他赛）联合帕博利珠单抗治疗，pCR率达58%，3年EFS达86%。cTRIO研究［15］显示，接受6个周期非蒽环类药物（白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗）治疗的患者可获得56.5%的pCR。因此，TNBC新辅助免疫治疗是否需要联合蒽环仍存在争议，正在进行的SWOG 2212试验（SCARLET）［16］将评估接受蒽环类药物（KEYNOTE-522方案）与非蒽环类药物（NeoPACT方案）化疗患者的EFS，可为新辅助免疫治疗化疗药物伴侣的选择提供策略。
紫杉类药物在与免疫治疗联合使用时也具有一定的协同作用。近年来紫杉醇联合ICI在多种肿瘤中取得了显著疗效。在乳腺癌新辅助治疗中，紫杉醇+卡铂联合免疫治疗的效能已被证实。卡铂作为影响细胞DNA结构的细胞毒药物，可增强肿瘤免疫细胞浸润，协同ICI作用。但在 KEYNOTE-355研究［17］中，帕博利珠单抗联合卡铂并未提高转移性TNBC患者的PFS。目前，紫杉醇与白蛋白结合型紫杉醇的选择也存有争议。CamRelief研究［10］中单周白蛋白紫杉醇方案为免疫治疗的联合用药提供了依据，其对预后的影响也需要更多的循证医学证据。NeoTENNIS研究［18］应用基于蒽环类药物的化疗诱导，序贯特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗，TNBC患者的pCR率达55.7%。河南省肿瘤医院开展的一项2期单臂探索性研究中，TNBC患者接受蒽环联合单周白蛋白紫杉醇联合卡瑞利珠单抗6周期治疗后pCR率达64.1%［19］。
免疫治疗联合ADC及多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制剂在晚期乳腺癌的探索研究正在进行中，其结果可以为新辅助免疫治疗提供更多思路与选择。
专家共识3：TNBC新辅助免疫治疗优选联合紫杉醇+卡铂方案，必要时序贯蒽环类药物（专家共识度：77.8%；证据等级Ⅱ类）。其他分型乳腺癌或TNBC可接受免疫治疗联合传统化疗方案进入临床试验探索疗效（专家共识度：97.2%）。
新辅助免疫联合治疗的后续治疗方案选择
KEYNOTE-522研究［3-5］显示，在新辅助治疗中接受免疫治疗的TNBC患者如果在后续辅助治疗中继续接受免疫治疗1年，无论是否获得pCR，均可以改善预后。长期随访结果显示，获得pCR的患者中，化疗联合帕博利珠单抗治疗组的5年EFS为92.2%，而仅接受化疗的患者为88.2%；在未达到pCR的患者中，后续接受帕博利珠单抗治疗组的5年EFS同样优于安慰剂组（62.6%比52.6%）。CREATE-X研究［20］表明，在新辅助阶段未接受免疫治疗的TNBC患者中，卡培他滨辅助治疗方案可显著延长蒽环类和紫杉醇联合新辅助治疗的iDFS和OS。在OlympiA研究［21］中，携带BRCA突变且未获得pCR的TNBC患者接受1年奥拉帕尼辅助治疗后，3年iDFS率高于安慰剂组（81.4%比67.7%）。OlympiA研究发现，对于胚系BRCA1/2突变的早期乳腺癌，奥拉帕尼辅助治疗组的6年OS优于安慰剂组（87.5%比83.2%）［22］。
专家共识4：新辅助治疗阶段接受免疫治疗的TNBC患者，无论是否达到pCR，均推荐辅助治疗阶段继续接受免疫治疗，直至治疗完成（17个周期）（专家共识度：77.8%；证据等级ⅠB类）。对于新辅助阶段未接受免疫治疗的non-pCR患者，后续辅助治疗方案需根据病情个性化治疗（专家共识度：97.2%）。
乳腺癌新辅助免疫治疗疗效的最佳生物标志物
转移性TNBC的临床研究，包括KEYNOTE-355［17］、IMp-assion130［23］均表明免疫治疗对PD-L1阳性患者更有效。然而在新辅助免疫治疗的研究中，如KEYNOTE-522和IMpassion031研究显示：TNBC的临床获益与PD-L1表达状态无关［3，6］。CamRelief研究［10］的亚组分析结果显示，CPS评分<1的患者亚组pCR率高于CPS评分1~10分及>10分的亚组，更能够从卡瑞利珠单抗免疫治疗中获益。这提示，PD-L1不能作为预测新辅助免疫治疗疗效的独立指标，可能与早期和转移性患者PD-L1表达的异质性及免疫微环境有关。
在乳腺癌新辅助免疫治疗研究的汇总分析中，间质TIL的表达与TNBC及HER-2阳性乳腺癌的预后相关，与HR阳性乳腺癌的预后不明确。GeparNuevo研究表明，新辅助治疗中接受度伐利尤单抗联合化疗的早期TNBC的pCR率与TIL表达增多显著相关（P<0.01），中、高TIL表达的早期TNBC患者与低TIL表达患者相比有更好的生存获益趋势［13］。
高微卫星不稳定性（microsatellite instability high， MSI-H）是一个泛实体瘤免疫治疗的生物标志物，但MSI-H在乳腺癌中的发生率极低（0~1.5%），缺乏MSI-H在乳腺癌人群中的临床数据［24］。TMB代表肿瘤细胞基因组中基因突变的数量，可以通过对循环肿瘤 DNA（circulating tumor deoxyribonucleic acid， ctDNA）的分析测定TMB。在乳腺癌中，低水平TMB的患者对免疫治疗的响应更好，有更长的无进展生存期。但TMB在不同肿瘤类型和不同研究中的预测价值存在差异。此外，最大体细胞等位基因频率（maximum somatic allele frequency， MSAF）与半乳糖凝集素 2基因表达检测在乳腺癌中逐步开展。同时，外周血免疫细胞表型及ctDNA清除率与免疫治疗的疗效也有一定相关性。
专家共识5：在乳腺癌新辅助治疗中，TIL表达是免疫治疗疗效的优选预后因子（专家共识度：86.1%；证据等级Ⅱ类）。
乳腺癌免疫治疗不良反应的管理
免疫相关不良事件（immune related adverse event， irAE）通常与免疫系统的过度激活或ICI对正常组织的损伤相关［25-26］。常见irAE包括内分泌、皮肤、肺炎、肝脏损伤及胃肠道反应等。帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等可能引起甲状腺功能亢进或减退，尤其是在免疫治疗早期［27］，需要定期监测患者的甲状腺功能，包括促甲状腺激素、血清游离三碘甲状腺原氨酸和血清游离甲状腺素等指标，轻度甲状腺功能障碍可使用相应药物治疗，严重的甲状腺功能紊乱可能需要停药并考虑激素治疗。ICI也可引起肝炎，表现为肝酶升高（如谷草转氨酶、谷丙转氨酶）、黄疸等［28］。因此，应定期监测患者的肝功能，轻度肝功能损害通常通过暂停免疫治疗并进行支持性治疗（如肝保护药物）来恢复。中度或重度肝炎需要停止免疫治疗，使用糖皮质激素（如泼尼松龙）来控制炎症。免疫治疗相关的间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）是一种严重不良反应，表现为呼吸困难、咳嗽等症状，影像学检查可见肺间质改变［29］。早期识别ILD非常重要，建议定期进行胸部CT或X线检查。一旦发生ILD，应暂停免疫治疗并及时进行治疗。糖皮质激素是常用的治疗方法，如泼尼松龙，必要时可添加免疫抑制剂（如托珠单抗等）。需要注意的是，大剂量糖皮质激素可能会抑制免疫功能，影响免疫治疗疗效，应综合考虑糖皮质激素的剂量及时间限制，根据患者疾病严重程度，采取个体化的糖皮质激素治疗方案。此外，免疫治疗还可能引起皮肤反应、药物输注反应等［30-31］。免疫治疗相关的不良反应虽然多样，但大多数可以通过及时识别和对症治疗得到缓解或控制。
免疫治疗的irAE以预防为主，在治疗前进行全面的病史采集和基线评估，警惕相关危险因素。在免疫治疗的过程中，及时判断不良反应程度，给予相应的治疗手段，必要时停止治疗，全程动态监测。
乳腺癌新辅助免疫治疗联合靶向治疗
乳腺癌靶向治疗是当前乳腺癌治疗领域的重要研究方向。研究发现，PARP抑制剂Talazoparib 显著增加了肿瘤内T细胞浸润、基质T细胞浸润和细胞毒性T细胞的密度，提示PARP抑制剂在增强TNBC免疫原性方面的理论基础和重要作用［32］。I-SPY2.2研究在I-SPY2研究基础上融入“化疗加减法”理念，探索Dato-DXd 联合度伐利尤单抗在不同高危HER-2阴性早期乳腺癌特定亚型中的新辅助治疗疗效，通过MRI和活组织检查的结果评估疗效反应，通过预测pCR率调整治疗方案［33］，结果显示，免疫标志物阳性患者的pCR率达79%，而TNBC亚组的pCR率也达62%。NeoSAC试验中，阿帕替尼结合信迪利单抗和卡铂-紫杉烷化疗用于早期TNBC患者，pCR 率达70.6%，显示了抗血管生成靶向药物联合免疫治疗及化疗的优势［34］。2024年美国癌症研究协会公布了AKT 抑制剂 Afuresertib（LAE002）联合 LAE005（PD-L1 单抗）+白蛋白紫杉醇治疗TNBC的1期研究结果，数据显示这种联合治疗安全性可控，并且在化疗耐药、ICI耐药、PARP 抑制剂耐药的局部晚期TNBC中表现出初步抗肿瘤活性。
对于HER-2阳性乳腺癌，目前缺乏大规模的临床试验来验证新辅助免疫治疗联合靶向 HER-2 的ADC疗效和安全性，需要进一步开展相关研究。目前虽然没有直接相关的大规模临床研究数据，但理论上两者联合具有潜在优势。一方面，靶向 HER-2 的ADC可通过旁观者效应杀伤肿瘤细胞，同时可能释放肿瘤相关抗原，激活机体的免疫系统；另一方面，免疫治疗可以增强机体对肿瘤细胞的免疫识别和杀伤能力，与ADC的作用相互协同。
乳腺癌新辅助免疫治疗联合靶向治疗在TNBC和 HER-2阳性乳腺癌等方面都取得了一定的进展，为乳腺癌患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗前景，但仍需要大规模、多中心、随机对照临床试验进一步验证新辅助免疫治疗联合靶向治疗的疗效和安全性。
苏公网安备32059002004080号
