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邓婷芬教授：含泽布替尼方案前线出击，直击DEL核心通路，为高危人群实现“疗效升级”

09月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，若其肿瘤组织同时存在MYC（表达率≥40%）和BCL2（表达率≥50%）蛋白的共表达，即所谓的“双表达淋巴瘤（DEL）”，往往预示着更具侵袭性的病程和不良的预后。传统的一线治疗方案在这一高危患者中的疗效有限。鉴于新一代布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼已在B细胞恶性肿瘤治疗中展现出巨大潜力，一项旨在评估含泽布替尼方案在初治DEL患者中疗效与安全性的多中心、回顾性真实世界研究得以开展，其结果为临床实践提供了重要启示。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授对其进行点评，详情如下。

含泽布替尼方案一线治疗DEL

3年PFS率超86%

该研究共纳入了来自两个医疗中心的46例新诊断的DEL患者。入组患者的中位年龄为57.8岁，男性患者的占比为47.83%（22例）。除1例由小淋巴细胞淋巴瘤转化患者及1例EB病毒阳性患者外，其余绝大多数患者为未做特殊分类的DEL（DEL, NOS）。临床表现方面，19.57%（9例）的DEL患者存在巨大肿块（>5cm），17例DEL患者伴有B症状。高达84.78%的DEL患者存在结外累及，其中54.35%的患者累及1个结外器官，30.43%的患者累及2个或以上结外器官，但仅有1例患者存在骨髓侵犯。实验室检查显示，45.65%（21例）的患者乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。依据Hans分型算法，78.26%（36例）的DEL患者为非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型。此外，免疫组化分析发现17.39%（8例）的DEL患者为CD5阳性。

在治疗模式方面，绝大多数患者（82.61%，38例）仅接受了一线治疗。其中，60.87%（28/46）的DEL患者接受了R-CHOP或R-CDOP方案作为其化学治疗骨架，少数患者分别接受了更高强度（2.17%，1例）或更低强度（17.39%，8例）的化疗。所有入组患者均接受了泽布替尼治疗，其中41.3%（19例）的患者后续接受了泽布替尼维持治疗。此外，队列中分别有8.70%（4例）的DEL患者接受了自体干细胞移植，6.52%（3例）的患者接受了放射治疗，10.87%（5例）的患者接受了中枢神经系统预防，另有17.39%（8例）的DEL患者联合应用了来那度胺。

中位随访24个月时，该研究取得了令人鼓舞的疗效数据，含泽布替尼方案治疗的最佳总缓解率（ORR）高达95.70%，最佳完全缓解率（CRR）也达到了73.90%。在生存数据方面，研究估算的3年无进展生存率（PFS）为86.27%，3年总生存率（OS）为89.79%。尤为关键的是，单变量分析揭示，结外累及、巨大肿块、LDH水平升高、non-GCB亚型以及CD5阳性等一系列传统意义上的不良预后因素，均未对入组患者的CR率产生显著影响。这一结果有力地提示，泽布替尼的加入可能有效克服了这些不良预后因素所带来的负面效应。此外，研究还发现，接受泽布替尼维持治疗与未接受维持治疗的患者PFS相似。

在安全性方面，研究中所观察到的3/4级不良事件主要为可控的血液学毒性，包括中性粒细胞减少症（49.2%）、发热性中性粒细胞减少（16.2%）、贫血（12.3%）以及血小板减少症（8.2%）。值得注意的是，研究中未报告发生心房颤动、肿瘤溶解综合征或出血事件。所有患者均未因毒性反应而终止治疗，且无治疗相关死亡事件发生。

综上所述，这项真实世界研究表明，对于新诊断的MYC/BCL2双表达DLBCL这一高危亚型，含泽布替尼的治疗方案能够带来较高的ORR和优异的长期生存。泽布替尼的加入似乎有效消除了传统不良预后因素（如CD5阳性）的负面影响，且其安全性良好。基于现有数据，DEL患者进行泽布替尼维持治疗的必要性尚不明确。这些发现共同支持泽布替尼作为DEL一线治疗方案的重要组成部分。

专家点评

邓婷芬教授：在DLBCL的治疗领域，伴有MYC和BCL2蛋白共表达的DEL始终是一块难啃的“硬骨头”。这类患者不仅疾病侵袭性更强，而且对传统的R-CHOP方案应答不佳，预后普遍较差，构成了临床实践中的重大挑战。近期，一项关于泽布替尼联合方案一线治疗DEL患者的多中心、回顾性真实世界研究结果，为破解这一困局带来了令人振奋的新思路与重要证据。

该研究的核心亮点在于其卓越的疗效数据。在中位随访长达24个月后，含泽布替尼的方案取得了高达95.7%的ORR和73.9%的CR率。更为关键的是，估算的3年PFS率和OS率分别达到了86.27%和89.79%。这些数据显著优于历史数据中单独使用R-CHOP方案治疗DEL患者的疗效水平。

该研究另一个具有临床指导意义的发现之一，是泽布替尼的加入似乎能够“屏蔽”一系列传统不良预后因素的负面影响。研究中的单变量分析显示，无论是non-GCB亚型、CD5阳性、LDH升高，还是存在巨大肿块或多处结外累及，这些在既往研究中反复被证实与预后不良相关的因素，均未对患者获得CR率产生显著影响。这一结果强有力地提示，以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂，可能通过其独特的信号通路抑制机制，有效克服了DEL内在的、由MYC/BCL2协同驱动的复杂耐药网络，从而为更广泛的DEL患者群体带来了深度缓解的机会。

这项真实世界研究虽为回顾性分析，样本量有限，但其清晰、强劲的信号为DEL的一线治疗提供了极具价值的方向。它表明，将泽布替尼整合入以R-CHOP为基础的诱导治疗中，是改善DEL患者预后的一个高效且安全的策略。

总结而言，这项研究描绘了一幅充满希望的蓝图，通过在前线治疗中整合泽布替尼，或许能够将DEL这一高危疾病，转化为一个可实现高缓解率和长期生存的“可治愈”的挑战。

邓婷芬

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

参考文献

Bo Lu, Jihao Zhou, Fangjie Liu, Jingwei Zhang, Hua Wang; Treatment Outcomes of Zanubrutinib-Based Regimen in Newly Diagnosed Patients with MYC/BCL2 Double-Expressor Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Retrospective Multicenter Real-World Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6517. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-200733

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-WJH