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SciTranslMed丨邵志敏/江一舟/刘荣花/金希报道三阴性乳腺癌免疫治疗耐药新机制:干扰素诱导T细胞衰老

09月16日
来源:BioArt

在乳腺癌的诸多亚型中,三阴性乳腺癌(TNBC以侵袭性强、预后差著称,被称为“最毒”的乳腺癌类型。尽管免疫检查点抑制剂等免疫治疗为此类患者带来希望,但在新辅助治疗阶段,筛选潜在治疗响应人群仍缺乏可靠生物标志物,这一问题制约患者临床获益。

近日,复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏、江一舟、金希团队联合复旦大学生物医学研究院刘荣花团队在Science Translational Medicine杂志上发表了题为Interferon-induced senescent CD8+ T cells reduce anti-PD1 immunotherapy efficacy in early triple-negative breast cancer的研究论文。该研究通过整合171例接受新辅助治疗TNBC患者的多模态数据,首次揭示I型干扰素诱导CD8+T细胞衰老与NAD+代谢紊乱是介导抗PD-1免疫治疗抵抗的关键机制,并发现补充烟酰胺单核苷酸(NMN)可有效逆转CD8+T细胞衰老,增强抗PD-1疗效。

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在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上,邵志敏教授公布了III期CamRelief临床研究结果,研究论文同步发表于《美国医学会杂志》(JAMA)(JAMA. 2025 Feb 25;333(8):673-681. doi: 10.1001/jama.2024.23560.)。该全国多中心、随机双盲III期试验显示,在新辅助化疗基础上联合卡瑞利珠单抗,可显著提高TNBC患者的病理完全缓解(pCR)率(56.8% vs 44.7%),且不同PD-L1表达、淋巴结状态和疾病分期的患者均观察到获益。尽管CamRelief研究验证了免疫联合化疗的临床可行性,该策略仍面临重要挑战:目前缺乏有效预测标志物精准识别应答人群,部分患者不可避免地出现原发性耐药,限制了整体治疗获益的提升。

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多组学解析疗效相关微环境特征

为了解决上述问题,研究团队收集了试验队列中171例接受新辅助化疗联合抗PD-1免疫治疗或单纯化疗的早期TNBC患者样本与6例晚期TNBC样本进行多组学整合分析,包括单细胞转录组检测。通过对肿瘤微环境的高分辨率系统性解析,研究团队发现早期TNBC的微环境呈现免疫激活的特征。疗效关联分析显示,抗PD-1治疗无响应的早期TNBC显著富集一类干扰素刺激基因高表达的CD8+T细胞亚群。进一步的功能研究表明,这群细胞并非传统的效应或耗竭T细胞,而是进入了一种细胞衰老状态,呈现细胞毒性功能缺陷和免疫应答能力丧失的功能表型。

治疗响应机制揭示助力药物增效

为了深入探索这群细胞形成与效应机制,研究人员通过体内外实验,发现肿瘤微环境中HLA-DR+单核细胞是诱导CD8+T细胞衰老的I型干扰素的主要来源。干扰素持续激活CD8+T细胞中的IFN信号通路,导致细胞内PARP家族基因上调,引发NAD+的过度消耗,进而导致细胞衰老和功能失调。

基于上述机制,研究团队提出了靶向NAD+代谢的干预策略。体外实验表明,补充NAD+的前体物质NMN能够逆转ISG+CD8+T细胞的衰老表型。团队进一步整合了患者来源类器官-T细胞共培养和移植瘤小鼠等临床前模型,共同证实NMN与抗PD-1抗体联合治疗能够显著增强疗效。这一发现为克服早期TNBC免疫治疗耐药提供了潜在的治疗方案。

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综上所述,以上研究解析了早期TNBC的免疫治疗响应机制,鉴定疗效预测标志物并提出联合治疗策略,为三阴性乳腺癌的精准免疫治疗提供重要理论依据。值得关注的是,本研究系复旦肿瘤乳腺癌临床转化研究体系的又一重要成果,拓展和升华了CamRelief研究的转化价值。相关疗效标志物和联合治疗策略已申请专利,助力实现医学科技成果转化与落地,进一步完善“临床问题-科学研究-临床实践”的闭环。


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评论
09月17日
江泓蝶
上海和睦家医院 | 肿瘤内科
瘤微环境中HLA-DR+单核细胞是诱导CD8+T细胞衰老的I型干扰素的主要来源。