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2025 CSCO年会 | 王红霞教授：靶向肿瘤干细胞与免疫微环境，破解乳腺癌治疗耐药新策略

09月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

金秋九月，备受瞩目的第 28 届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会，于2025年9月10日至14日在泉城济南盛大启幕。大会汇聚海内外肿瘤学领域顶尖专家与学者，围绕临床诊疗的瓶颈问题与突破方向展开深入探讨。在乳腺癌内分泌治疗专场中，复旦大学附属肿瘤医院王红霞教授以《Targeting cancer stem cells and immune escape: from bench to bedside》为题，分享了团队在肿瘤干细胞（CSCs）研究领域的最新进展。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

肿瘤干细胞的动态异质性：耐药与转移的根源

尽管靶向治疗、ADC药物和免疫治疗的革命性进展推动了乳腺癌领域的快速革新，但临床上，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）等难治性亚型，原发性和继发性耐药问题仍是根本性的挑战。王红霞教授指出，CSCs是导致肿瘤复发、转移及治疗抵抗的根源。这类细胞本身具备天然治疗抵抗性，且在肿瘤进展过程中，会经历上皮间质转化（EMT）等动态表型可塑性变化，进一步增强其生存能力。

为深入解析这一机制，王教授团队利用单细胞测序、蛋白质组学、代谢组学等技术，系统研究了肿瘤在不同治疗阶段干性的动态演变规律。研究得出两项重要发现：一是循环肿瘤细胞（CTCs）中，特定上皮表型的小细胞异倍体亚群，是主导肿瘤转移发生的关键群体；二是团队在国际上首次提出，除CTCs外，患者循环血液中还存在一群高度异质性的肿瘤微转移细胞（CTECs），这类细胞同样在肿瘤远处转移中扮演关键角色。通过解析这些细胞亚克隆的分子特征，研究为临床理解、监测肿瘤转移提供了全新视角。

靶向肿瘤干性的新药研发与转化探索

基于对肿瘤干性关键调控分子的深入理解，王教授团队搭建了一套从新靶点发现到药物筛选与转化的综合性研究平台，用于开发克服耐药的新型治疗策略。通过人工智能虚拟筛选和化合物库筛选，团队已成功鉴定出数个针对干性关键分子（如缺氧微环境诱导的关键蛋白）的小分子抑制剂。这些抑制剂在临床前模型中展现出良好的抗肿瘤效果，目前正在进行结构优化，以期早日进入临床应用。

此外，团队还创新性地将目光投向了传统中药。通过与上海中医药大学合作，研究团队利用自主建立的中药单体库，筛选靶向肿瘤干性的活性化合物，目前已获得6个具有潜力的候选分子。初步研究显示候选分子具有良好的临床应用前景，这一探索为中医药的现代化与国际化提供了新的科学依据，也为抗肿瘤药物研发开辟了新的路径。

肿瘤干性与微环境的交互：重塑促耐药生态系统

王教授强调，肿瘤干性并非一个永久性的细胞状态，而是一种在与微环境交互作用下动态变化的适应性状态。干性强的肿瘤细胞不仅自身耐药，还能主动改变微环境，诱导形成一个促进肿瘤抵抗的“生态系统”（tumor resistance ecosystem）。研究发现，干性增强的肿瘤细胞能够通过代谢重编程等机制，影响邻近的非干性肿瘤细胞，使其获得耐药表型，从而导致整体治疗抵抗。

研究结果进一步揭示，肿瘤干性与微环境的可塑性受到复杂的信号网络调控。例如，在治疗过程中，特定的干性细胞亚群能够通过一个关键的代谢重编程信号轴，诱导整个肿瘤微环境发生促耐药性改变。靶向干细胞与微环境之间的信号串扰是逆转耐药的重要方向。基于此，团队探索了靶向干性的单克隆抗体TSPAN8与该信号轴中低表达蛋白酶SIRT6激活剂的联合应用，并取得了积极的临床前效果。

双重靶向：破解肿瘤干性与免疫抑制的恶性循环

免疫逃逸是肿瘤干细胞的关键生物学特征之一。王教授指出，肿瘤干性的增强与高度免疫抑制的微环境密切相关。团队基于患者队列的研究证实，在干性强的肿瘤组织周围，存在大量功能受抑的CD8+ T淋巴细胞，形成了免疫抑制性微环境。这也解释了为何免疫检查点抑制剂（ICIs）在包括TNBC在内的许多实体瘤中，单药疗效往往有限。

基于此，团队提出了靶向肿瘤干性与解除免疫抑制相结合的双重治疗策略。临床前模型验证，靶向干性的药物能够有效逆转肿瘤的免疫抑制微环境，与ICI药物联用时，可发挥协同抗肿瘤效应。这一策略不仅调节了适应性免疫，还增强了固有免疫系统对肿瘤的监视。该联合策略有望为现有免疫治疗模式提供优化方案，为难治性乳腺癌患者带来新的希望。

总结与展望

王红霞教授在报告结尾总结道，临床医生是连接基础研究与临床应用的关键桥梁，在新药研发从靶点发现到方案验证的漫长道路中扮演着不可或缺的角色。当前，中国已初步形成从基础研究到临床应用的全链条研究体系，拥有丰富的生物样本资源、庞大的患者队列和快速发展的技术平台。

未来，通过深化临床研究团队与新药研发企业的合作，精准识别高效、可逆转耐药的新靶点，并指导现有药物的优化组合，将是攻克难治性肿瘤的重要方向。本次报告系统阐述了从肿瘤干细胞的基础研究到靶向治疗与免疫联合新策略的转化路径，为攻克难治性乳腺癌的临床挑战提供了深刻的见解与创新的思路。

注：本文图源CSCO大会现场。

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon