第28届全国临床肿瘤学大会暨2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于9月10日至14日在济南盛大举行。在肿瘤治疗领域日新月异的今天，免疫治疗正以其革命性的潜力，深刻重塑结直肠癌的治疗格局。为深入探讨这一领域的前沿突破、临床挑战及未来方向，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院李健教授担任主持人，浙江大学附属第二医院张苏展教授、复旦大学附属肿瘤医院章真教授、中山大学肿瘤防治中心王峰教授作为讨论嘉宾，共同分享他们在结直肠癌免疫治疗领域的丰富经验和深刻见解。
专家介绍
浙江大学教授，主任医师，博士导师
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤中心主任
国际大学结直肠外科协会(IUSCR)区域主席
中国临床肿瘤协会常务理事
结直肠癌专家委员会前任主任委员
中国抗癌协会常务理事,
全国大肠癌专业委员会前任主任委员
中华医学会肿瘤分会常委
国家卫健委结直肠癌早诊早治专家组组长
专家介绍
复旦大学附属肿瘤医院放疗中心主任，博士生导师
中华医学会放射治疗专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会主任委员
CSCO放射治疗专委会副主任委员
中国医学装备协会副主任委员
第九届上海医学会放疗专委会主任委员
上海市抗癌协会放疗专委会主任委员
上海市领军人才
全国巾帼建功标兵
专家介绍
中山大学肿瘤防治中心 院长助理/内科主任
UT MD Anderson 肿瘤中心博士
国家杰出青年科学基金获得者
教育部青年长江学者
第六届科学探索奖获得者
中国青年女科学家
中国抗癌协会青年理事会副理事长
中国临床肿瘤学会 常务理事
广东省抗癌协会肿瘤内科专委会主委
长期致力于消化道肿瘤的临床诊疗及转化研究，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目在内的科研基金15项，以通讯或第一作者，在Cell, Nature Medicine（X3）, Cancer Cell（X2）, Journal of Clinical Oncology, JAMA Oncology, Annals of Oncology, The Lancet Gastroenterology and Hepatology 等杂志发表论文 60 篇。荣获国家科技进步奖二等奖、教育部科技进步一等奖、中华医学会科技进步一等奖、教育部科技进步奖一等奖。荣获中国医学科学院“2022年度重要医学进展”奖、广东青年五四奖章等省部级奖项。曾多次受邀在美国ASCO年会、美国AACR年会、欧洲ESMO年会、中国CSCO年会、中国CACA年会等国际会议做口头报告。
专家介绍
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师
博士生导师，行政副主任
药物临床试验机构副主任
CSCO临床研究专委会常委兼秘书长
CSCO大肠癌专委会常委
CSCO胃肠间质瘤专家委员会副主委
中国抗癌协会大肠癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼秘书长
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委
李健教授首先对与会专家表示欢迎，他指出，结直肠癌免疫治疗是近年来发展最为迅猛、最具突破性的领域之一。从晚期到早期，从微卫星高度不稳定（MSI-H）到微卫星稳定（MSS），新的循证医学证据不断涌现，深刻影响着临床实践。今天的圆桌主题是“结直肠癌免疫治疗的破局之路”，旨在梳理现有研究成果，直面未来挑战，共同探索如何为更多结直肠癌患者点亮希望之路。
MSI-H结直肠癌——
免疫治疗从晚期走向围手术期
李健教授：今年ASCO公布的重磅ATOMIC研究，改变了我们对免疫治疗在围手术期，特别是在术后辅助治疗中的一个重要理念，尤其是针对MSI-H肿瘤，我们将一个在晚期治疗中有效的药物前移至围手术期治疗。张教授，您如何看待这一进展？这是否意味着免疫治疗已经从晚期走向前台，并能够贯穿MSI-H患者的治疗全程？
张苏展教授：最近几年来对结直肠癌的治疗，很大一部分是基于免疫治疗。免疫治疗在MSI-H的患者当中已经确立了其地位。KEYNOTE-177与CheckMate 8HW研究均已证实，在转移性结直肠癌中，若将免疫治疗作为标准治疗，可使这部分患者的生存数据得到大幅度改善。除了晚期治疗，新辅助治疗的NICHE-2研究也证明，在相对局部晚期的患者当中，若先应用双免治疗两个疗程，其病理完全缓解（pCR）率可高达70%左右，三年无病生存率（DFS）可达100%。
此外，在MSI-H患者中应用免疫治疗，其认知会改变整个治疗模式。我们通常认为外科手术是结直肠癌的主要治疗手段。但近期美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究表明，在一部分需要保肛的直肠癌患者中，单用多塔利单抗治疗后，所有患者都达到了临床完全缓解（cCR），并且无需进行手术，成功保肛，在近两年的观察期内再生长亦很少见。因此，从这项研究来看，免疫治疗已不仅仅是辅助或晚期治疗的角色。在早期，例如I、II期患者中，我们或许可以设想，单纯应用免疫治疗，可能使其免于手术并获得良好疗效。
对于ATOMIC研究，我个人认为其研究意义重大，但在实际应用层面仍带来一些问题，核心在于化疗是否为必需。当前，无论在新辅助还是晚期治疗中，我们均不采用免疫联合化疗。为何在辅助治疗阶段，仍需在免疫治疗基础上联合化疗？该研究设计时间较早，在八年前的背景下，这样的设计是可以理解的。但在如今的III期患者中，是否仍必须联合化疗，尤其对MSI-H患者，我认为存在疑问。因为早期观察发现，单用5-FU对MSI-H患者是有害的，而联合治疗并未显示出明显疗效，其生存曲线与未使用化疗者完全重合。如今ATOMIC研究证实了联合化疗的有效性，那么我们接下来必然会问：单用免疫治疗对MSI-H患者是否同样有效？当然，在黑色素瘤和肺癌中已有研究表明，辅助治疗的疗效不及新辅助治疗，这提示局部淋巴结的存在可能对免疫治疗的疗效发挥有一定作用。这一点在结直肠癌中具体如何，尚需进一步研究。总之，在MSI-H患者中，免疫治疗无疑具有非常重要的地位，并基本上能够取代其他治疗方案。
李健教授：张教授刚刚提到其实不光是术后辅助ATOMIC研究，也提到了围手术期的相关研究。作为一名资深外科医生，对于III期MSI-H结肠癌，您认为免疫治疗是术前新辅助应用更好，还是术后辅助更好？
张苏展教授：虽然目前缺乏直接的头对头比较研究，但我认为这一研究是必须进行的。从机理上讲，我个人认为，既然NICHE-2研究在局部晚期患者中取得了如此优异的疗效，那么对于那些局部进展不明显但存在淋巴结转移的III期患者，我相信单用免疫治疗应能获得与NICHE-2研究类似的治疗效果。
MSS/pMMR直肠癌——
中国学者探索联合治疗新模式
李健教授：毕竟MSI-H的肠癌在晚期肠癌当中只占到5%，即使在局部进展期也只能占到10%左右，绝大多数人群还是MSS患者，这部分患者也是临床治疗的难点。近年来，中国学者在局部晚期MSS直肠癌的新辅助治疗领域贡献了众多“中国智慧”，章教授，您如何看待这些研究的数据，以及它在临床实践中起到的作用？
章真教授：从MSS直肠癌来说，在以往的放化疗时代，我们并不区分其微卫星状态。目前更多证据提示，全程新辅助治疗（TNT）模式能带来更高的总体缓解率。随着患者对器官保留需求的日益增长，我们都在探索如何进一步提高疗效。在免疫治疗时代，我们观察到dMMR患者对免疫治疗反应良好，这启发我们思考：是否能通过联合治疗，让pMMR患者也产生更好的疗效？
基于此，国内同道开展了大量探索性临床研究，如武汉协和医院张涛教授团队开展的UNION研究、我们中心的TORCH研究，以及STELLAR II、SPRING-01、PANFORTE研究等。这些研究的共同目的都是探索联合治疗的潜力，其结果也不负众望，均观察到非常好的总体cCR率。无论是长程还是短程放疗联合免疫，都显示了对于pMMR患者能够提高cCR率的潜力，为这部分患者带来了更多器官保留的希望。目前，这些研究结果也已被写入CSCO指南。
我认为，这属于pMMR患者放疗联合免疫的初步探索。接下去，我们需要更多地进行比较和优化，明确我们现在的免疫治疗TNT模式相对于传统放化疗TNT的获益。此外，现在的联合方案基本都是“加法”，但无限的叠加会带来毒性。因此，如何“做减法”，如何精准挑选获益人群，将是我们下一阶段需要面对的重要问题。
李健教授：直肠癌和结肠癌不是特别一样，因为直肠癌和结肠癌的局部的免疫微环境也好，包括对放疗耐受性也都不太一样，而直肠癌放疗已经成为标准处理。对于结肠癌来讲，目前的放疗±免疫，能不能用在结肠癌当中，这方面大家了解的还比较少。我们知道目前章教授已经牵头开展了一项关于结肠癌放疗+免疫治疗的研究，能否请您介绍一下，结肠癌和直肠癌的放疗+免疫治疗，在设计上有什么区别？以及您开展结肠癌的放疗+免疫治疗研究的考量？
章真教授：结肠癌在传统上是不做放疗的，除非出现穿孔等特殊情况。之所以会想到做这项研究，是基于两点：一是在直肠癌的TORCH研究中我们看到了非常好的效果，我们中心大肠多学科带头人蔡三军教授也一直鼓励我们进行更多探索；二是张苏展教授提到的NICHE-2研究，让我们看到了dMMR患者的有效性。我们借鉴这两个思路，针对那些肿瘤较大、淋巴结阳性，甚至初始评估不可切除的结肠癌患者，探索这一联合方案的可行性。由此，我们牵头开展了TORCH-C研究。这是一项随机、多中心II期临床试验，旨在评估短程放疗联合化疗和斯鲁利单抗对比单纯化疗，能否提高MSS型局部晚期结肠癌（LACC）患者的pCR率。
但结肠癌的放疗远比直肠癌复杂，因为它位置不固定。为此，我们应用了自适应放疗（ART）技术。在五次短程放疗中，我们每一次都需要重新定位肿瘤靶区，重新制定计划，这其中应用到了人工智能技术。这项研究是多学科治疗和放疗技术进步共同推动的产物。初步数据显示，放疗联合免疫治疗会有一定的疗效提高，但完整数据尚待研究完成后公布。
晚期MSS结直肠癌——
“免疫+”组合拳点燃新希望
李健教授：下面我们回到内科最头疼的问题——晚期MSS肠癌。晚期MSS肠癌患者因为肿瘤分期晚，免疫的状态也比较差，但是又占据了非常多的人群，是治疗难点。这类患者对单药免疫治疗效果不佳，联合治疗成为必然选择。其中，“免疫+抗血管+化疗”是目前的热点方向。王教授，您如何看待这一策略的前景，并请分享一下贵中心的最新研究数据？
王峰教授：确实，对于MSS这部分肠癌，免疫治疗为何不起效，一个重要原因在于其免疫微环境中CD8+ T细胞非常少。抗血管治疗的一个联合机制，是能够使局部肿瘤微环境的血管正常化，从而使得CD8+ T细胞能够输送到肿瘤微环境里面，这从数量上来说是一个比较大的提升。基于此，我们开展了一系列临床前及临床研究。
在后线治疗中，我们通过研究看到瑞戈非尼联合PD-1抗体能达到15%左右的疗效。尽管疗效有大幅提升，但仍有很多患者不起效。能否将这种抗血管和免疫的联合提升到一线治疗，与化疗联合以取得更好的疗效？这是我们初始的想法。为了验证这个想法，我们当时做了一个II期临床研究，采用斯鲁利单抗联合XELOX加贝伐珠单抗，对照组为XELOX联合贝伐珠单抗。我们看到，其总体PFS有非常大幅度的提升，从10.7个月提升到16.8个月，疾病进展风险下降了42%，同时OS也显示出了延长的趋势，且患者基本为MSS型。这样的结果也使我们有充分的信心开展全球多中心双盲随机对照的注册性III期临床研究，目前该研究已经全部入组完成，我们也期待结果的公布。
除此以外，我们也在进行后线（三线及以上）免疫、抗血管联合表观遗传学（HDAC抑制剂）治疗的III期临床试验。通过HDAC抑制剂上调CD8+ T细胞功能，联合抗血管药物上调其数量，三者联合有望取得非常好的疗效。目前，这两项III期临床研究均在顺利进行中，它们将分别在一线和后线层面回答“免疫联合抗血管”甚至“联合表观遗传”能否提升微卫星稳定肠癌疗效的关键问题。
总结与展望：破局之路，任重道远
李健教授：各位老师谈到了目前MSI-H以及MSS肠癌治疗的问题，最后，请张苏展教授为我们总结一下，您认为结直肠癌免疫治疗未来的突破口和方向在何处？以及我们未来还有哪些需要做的事情？
张苏展教授：现在笼统地讲结直肠癌可能过于简单了，我们必须将dMMR与pMMR患者完全分开来看。
在dMMR患者中，免疫治疗已显示出非常大的疗效。我们下一步的工作，实际上是要看怎么样能够用免疫治疗替代其他治疗——到底手术还需要不需要？为什么一部分晚期患者没有效？以及有没有更精准的预测因素？我们需要通过对现有临床数据的深度挖掘，找出更精准的生物标志物，来区别并选择最有效的治疗方法。
对于MSS型患者，我觉得还有很多工作需要做。联合抗血管生成治疗、联合化疗，都是我们今后可能要去尝试的方式。当然，我们也需要看一些其他精准的基因检测，如POLE突变、肿瘤突变负荷（TMB）等，进行更进一步的探索。既然需要与化疗联用，我们也可以尝试抗体药物偶联物（ADC），例如复宏汉霖研发的HLX43将PD-L1抗体与化疗药物偶联，通过靶向递送来增强疗效，这些都是值得在MSS型患者中进行更多尝试的方向。
最后，李健教授总结道，今天的讨论深刻诠释了“结直肠癌免疫治疗的破局之路”这一主题。从局部晚期到转移性结直肠癌，从MSI-H到MSS，我们看到了免疫治疗及各类联合策略为患者带来的新机遇。相信随着研究的逐步深入和新研究的开展，我们必将为结直肠癌患者带来更多、更好的治疗。
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