引言：我国近2/3的前列腺癌患者初诊时已处于晚期，诊疗形势不容乐观。其中mHSPC阶段作为前列腺癌进展的关键节点，也是治疗干预的重要时间窗口。今年的学术大会呈现了多项晚期前列腺癌的重磅研究，达罗他胺在mHSPC领域持续高质量输出，多项研究顺利入选。【肿瘤资讯】特别邀请复旦大学附属中山医院郭剑明教授、广西医科大学第一附属医院程继文教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院胡志全教授和内蒙古自治区人民医院乔建坤教授解读达罗他胺在mHSPC领域的最新研究结果，对当前临床实践中的热点问题进行深入的分析与讨论，以期为达罗他胺的临床应用提供借鉴。
中国医师协会泌尿外科分会常委
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
上海市医学会泌尿外科分会副主委
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会泌尿系统、男生殖系肿瘤专委会常委
CSCO前列腺癌、尿路上皮癌专委会常委
海峡两岸医药交流协会泌尿外科分会副主委
中国老年保健协会泌尿外科与男科学专委会副主委
《中华泌尿外科杂志》编委
广西医科大学护理学院院长
第一附属医院副院长（兼）
广西泌尿系统疾病临床医学研究中心主任
博士研究生导师
Mayo Clinic访问学者
中国医师协会泌尿外科医师分会常务委员
中国医师协会医学机器人医师分会委员
中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会委员
中国老年医学学会泌尿外科分会常务委员
中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会常务委员
广西医师协会泌尿外科医师分会主任委员
广西医师协会监事长
《泌尿外科住院医师规范化培训临床案例精选系列丛书》总主编，2019版、2022版《中国泌尿外科和男科疾病诊断与指南》肾输尿管先天畸形篇副主编、《中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）》编委、《微创泌尿外科杂志》编委。
华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会前列腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会委员
中国泌尿肿瘤百强榜学术委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会常务委员
湖北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会主任委员
湖北省医学会泌尿外科分会肿瘤学组副组长
湖北省泌尿外科研究所肿瘤研究室主任
湖北省医学会泌尿外科分会委员，湖北省医师协会泌尿外科分会委员，武汉市中西医结合泌尿外科分会副主委，国际泌尿外科学会委员（SIU）
《肿瘤防治研究》、《现代泌尿生殖肿瘤杂志》、《临床泌尿外科编》、《中华医师杂志（电子版）》编委
中组部“西部之光”访问学者
内蒙古“草原英才”青年创新创业工程第二层次
中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）青年委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌委员会委员
全国尿控中青年医师联盟成员
内蒙古医学会泌尿外科分会青委会常务副主任委员
内蒙古医师协会泌尿外科分会青委会副主任委员
呼和浩特市医学会泌尿外科分会副主任委员
ARASENS研究：年龄亚组分析
ARASENS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，旨在评估ADT+多西他赛+达罗他胺三联疗法在mHSPC患者中的疗效和安全性。ARASENS结果于2022年发表在新英格兰杂志，研究显示达罗他胺三联方案显著降低了患者死亡风险32.5%（HR=0.68；95% CI：0.57-0.80；P<0.001），促使达罗他胺三联方案成为了国内外权威指南一致推荐的一线治疗方案研究。
2025 ASCO GU大会报道了ARASENS研究中按年龄分组（<75岁和≥75岁）患者疗效和安全性的事后分析[1]。数据显示，老年mHSPC患者伴随用药数量总体较高，但随机化9个月后，两个年龄亚组伴随用药数量相似。该亚组分析显示达罗他胺在<75岁和≥75岁亚组人群中均有明显疗效优势，可改善总生存期（OS），延迟mCRPC的发生时间和开始后续抗癌治疗时间，且与总人群疗效一致。安全性方面，不良事件发生率、类型和严重程度在达罗他胺组和安慰剂组基本相似，≥75岁患者中发生率略高，这与该亚组中更多的合并症相一致。但两个年龄亚组因不良事件导致停药的发生率都很低。
郭剑明 教授：ARASENS研究无疑为mHSPC带来了里程碑式的突破，也为前列腺癌患者预后的大幅改善开辟了新途径。ARASENS研究年龄亚组数据分析表明，无论患者年龄是否超过75岁，达罗他胺联合ADT和多西他赛的三联方案均能带来显著的临床获益，死亡风险降低幅度相似。特别值得注意的是，大多数mHSPC能够顺利完成6个周期的多西他赛化疗，这表明达罗他胺联合治疗方案在相对高龄患者中同样安全可行。
从临床实践角度来看，这一发现具有多重重要意义。首先，它强调了治疗决策应当基于患者的综合评估而非单纯年龄因素。临床建议在做治疗决策时要多维度关注患者的生理功能状态、认知能力、营养状况和社会支持系统等。其次，随着我国人口老龄化进程加速，该亚组分析也为中国临床实践提供了重要参考。中国晚期前列腺癌患者具有确诊时中位年龄较大，且常合并心血管疾病等特点，达罗他胺三联方案在不同年龄患者中均展现出了良好的安全性特征，说明达罗他胺是非常适合中国mHSPC患者的治疗选择。
总体而言，本次ARASENS研究的年龄亚组分析结果强调了达罗他胺三联方案作为mHSPC患者治疗的新标准不会受到年龄限制，能够为患者带来一致的生存获益，且安全性可控。这一点对于指导临床实践、优化治疗方案以及改善患者预后都具有重要价值。
ARANOTE研究：疾病负荷亚组分析和生活质量评估
ARANOTE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入初治或复发的mHSPC患者，旨在评估达罗他胺+ADT二联方案在mHSPC中的疗效和安全性。研究主要终点显示，达罗他胺组较安慰剂组显著降低46%的影像学进展或死亡风险(HR=0.54; 95%CI:0.41-0.72; P<0.0001) ，并且在各亚组获益一致。
2025 ASCO GU大会报道了ARANOTE研究的疾病负荷亚组分析[3]。在669例患者中，71%为高瘤负荷（HV），29%为低瘤负荷。研究发现，达罗他胺联合ADT在HV和LV亚组中均显著降低影像学进展或死亡风险，分别降低40%和70%，在LV亚组效果更显著。同时，该二联治疗还延迟了至mCRPC的时间，在其他次要终点上也表现出优势，且LV亚组疗效更佳。安全性上，两组不良事件发生率相似，但达罗他胺+ADT组因不良事件导致的停药率更低。这充分证实了达罗他胺联合ADT在mHSPC患者中的有效性和良好耐受性。
2025 ASCO大会报道了 达罗他胺在III期ARANOTE试验中的健康相关生活质量（HRQoL）结果。结果显示，达罗他胺联合ADT治疗mHSPC患者在 HRQoL和疼痛控制方面表现出显著优势。与安慰剂组相比，达罗他胺组延长了前列腺癌功能评估量表（FACT-P）总分下降时间5.1个月（中位时间分别为16.6个月及11.5个月，HR=0.76，95% CI：0.61–0.93）。在FACT-P各子量表中，达罗他胺组在社会/家庭功能（HR=0.79，95% CI: 0.64–0.98）、功能状态（HR=0.78，95% CI: 0.63–0.96）及泌尿症状（HR=0.78，95% CI: 0.61–0.99）方面的恶化时间均较安慰剂组延长。达罗他胺组在疼痛进展时间方面也具有显著延缓作用（HR=0.72，95% CI: 0.54–0.96）。在接受达罗他胺治疗的患者中，任何时间点达到PSA<0.2 ng/mL者与始终PSA≥0.2 ng/mL者相比，其FACT-P总分下降和疼痛进展的时间均明显延长，提示PSA缓解与HRQoL改善密切相关。
程继文 教授：在mHSPC治疗领域，虽然ADT仍是基础治疗手段，但其单药疗效存在明显局限。达罗他胺作为第二代雄激素受体通路抑制剂（ARPI）的代表药物，与ADT联用在ARANOTE研究中展现出了独特的临床优势。ARANOTE研究亚组分析证实，达罗他胺能够全面覆盖不同风险分层患者，无论是高瘤负荷还是低瘤负荷患者均能获益，这种全覆盖特性使其成为临床实践中极具价值的治疗选择。
ARANOTE III期研究在设定传统生存终点的基础上，将FACT-P量表纳入关键探索性终点，并采用严格定义的HRQoL恶化标准（总分下降≥10分）。结果显示，达罗他胺+ADT组较安慰剂+ADT组在FACT-P总分、社会/家庭功能、功能状态和泌尿症状等多个维度均显著延缓恶化进程，同时在疼痛进展方面也表现出明确优势。此外，研究还提示PSA反应水平与HRQoL改善高度相关，为后续探索患者生活质量改善提供了方向。
此外，不同于其他新型AR抑制剂，达罗他胺对CYP3A4等肝代谢酶代谢的影响较小，也不是P-gp转运蛋白的底物，因此在前列腺癌患者常用药物中，可与达罗他胺产生相互作用的药物更少。真实世界研究也证实，达罗他胺与心血管药物、降糖药等常用合并用药的相互作用发生率低。这对于常合并基础疾病的前列腺癌患者来说，提供了更安心的治疗选择，大大提升了患者的生活质量。
ARASENS研究& ARANOTE：基于基线PSA水平的亚组分析
2025 EAU大会报道了一项ARASENS研究事后分析，旨在评估基线PSA水平（bPSA）与关键临床结局的相关性[2]。研究者将1304例mHSPC患者基于筛查时的bPSA水平分为三个亚组：低bPSA组 <4.80 ng/mL]；中bPSA组（4.80-27.55 ng/mL）和高bPSA组（≥27.55 ng/mL）。研究结果显示，无论患者基线水平如何，相较安慰剂组，达罗他胺三联方案在所有bPSA亚组中均实现了更高的PSA不可测率，且显著延长至PSA进展时间并延缓至进展为CRPC时间。同时， bPSA水平较低组患者获益最为显著，低bPSA患者相较高bPSA患者的PSA进展风险低59%（HR=0.41；95% CI：0.25-0.68），进展至CRPC风险低33%（HR=0.67；95% CI：0.47-0.94）。安全性方面，无论bPSA水平如何，达罗他胺三联方案的安全性特征与既往研究数据一致，未发现新的安全性信号。
此外，2025 EAU大会还报道了ARANOTE研究中PSA缓解、基线PSA与临床结局的亚组分析[4]。数据显示，达罗他胺组在任意时间点达PSA<0.2ng/mL(不可检测)的患者数量是安慰剂组的三倍；在达罗他胺组中，实现PSA深度缓解的患者影像学进展或死亡风险降低81%（HR=0.19，95% CI 0.13-0.27），至mCRPC时间延长84%（HR=0.16，95% CI 0.12-0.23），PSA进展风险降低92%（HR=0.08，95% CI 0.05-0.12）。基线PSA分层分析也显示出达罗他胺的一致性获益：无论基线PSA水平（<4.1ng/mL vs 4.1-<21.3ng/mL vs ≥21.1ng/mL）如何，达罗他胺组影像学进展或死亡风险更低，患者达到PSA深度缓解率、中位至mCRPC时间及PSA进展时间均显著优于安慰剂组；而且PSA<4.1 ng/mL的患者使用达罗他胺治疗获益更大。安全性方面，无论基线PSA水平及PSA缓解情况如何，达罗他胺组与安慰剂组治疗相关不良事件（TEAEs）发生率相似。
胡志全 教授：本次ARASENS研究和ARANOTE研究中不同基线PSA的最新数据显示，即使PSA基线情况有差异，但在延缓疾病进展、强效降低PSA等方面均有一致获益，且基线PSA水平越低患者获益更显著。这一发现强调了早期干预的关键性，对于新诊断的mHSPC患者，即使在PSA水平相对较低的情况下，也应考虑及早启动达罗他胺三联方案以实现更多获益。同时，即使在基线PSA水平较高的患者中，达罗他胺三联治疗仍能带来显著临床获益，进一步拓展了其在临床实践中的应用范围。而且横向对比发现，ARASENS研究和ARANOTE研究中患者基线水平较其他二代ARi三期研究中更高，但是在不同基线PSA中，达罗他胺均可一致获益。此外，研究还证实无论基线PSA水平如何，达罗他胺三联治疗的安全性均保持一致，这对于需要长期治疗的前列腺癌患者尤为重要。
从疗效评估角度来看，达罗他胺在PSA深度缓解方面表现尤为突出。ARANOTE研究数据显示，达罗他胺组患者不仅PSA＜0.2ng/mL不可检测率显著提高，更重要的是，实现PSA深度缓解的患者生存获益更为明显。特别值得注意的是，基线PSA水平较低的患者获益更为显著，这提示我们应当把握治疗时机，尽早启用达罗他胺方案，以获得最佳治疗效果。
总体来说，ARASENS研究和ARANOTE研究中无论是全人群分析还是亚组分析，都取得了令人兴奋的结果，这充分说明达罗他胺在mHSPC患者中的应用具有高度灵活性。综合ARANOTE和ARASENS两大研究证据，达罗他胺展现出独特的临床价值。其"二联启始，更多可能"的治疗策略不仅为不同风险特征的mHSPC患者提供了灵活选择，更重要的是通过早期强效的联合方案，为患者争取到最大的生存获益。在临床实践中，我们应当充分重视这一治疗选择，根据患者个体特征进行精准化治疗决策，从而真正实现mHSPC治疗效益的最大化。
不同二代ARi对比
2025 ASCO GU报道了一项来自中国的真实世界临床回顾性研究，比较了达罗他胺vs醋酸阿比特龙+泼尼松（AAP）联合ADT治疗mHSPC的疗效和安全性[5]。研究显示，与 AAP 组相比，达罗他胺组显著延迟了至 mCRPC 的时间(HR，0.41 [95% CI，0.23-0.71]；P<0.005)。次要终点方面，与AAP组相比，达罗他胺组显著延长至PSA进展时间（HR 0.42 [95% CI：0.23–0.78]；P=0.006）、至疼痛进展时间（HR 0.37 [95% CI：0.16,0.90]；P=0.028）和至后续治疗开始时间（HR 0.23 [95% CI：0.07,0.82]；P=0.023）。在生存期方面，与AAP组相比，达罗他胺组显著延长患者的OS（HR 0.31 [95% CI：0.10,0.93]；P=0.037）和rPFS（HR 0.21 [95% CI：0.09,0.51]；P=0.001）。与AAP组相比，达罗他胺组患者的PSA下降幅度更大，具有更高的PSA50和PSA90缓解率，且更多患者达到更低的PSA值。两组的不良事件发生率相近。
此外，2025 EAU大会报道了一项“比较达罗他胺、阿帕他胺与恩扎卢胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌的需伤害数”研究[6]；结果显示，达罗他胺在多数不良事件中较其他两种ARi有更高的需伤害数，引发的所有级别不良事件总数更少，安全性更优，可能改善患者生活质量并降低医疗成本。2025 ASCO报道的一项网络荟萃分析比较了不同雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗方案对mHSPC患者HRQoL的影响[7]；结果显示，达罗他胺联合ADT在维持mHSPC患者HRQoL方面可能具有优势，支持其在mHSPC人群中作为优选治疗方案之一。
乔建坤 教授：在mHSPC治疗领域，二代ARi各具特色，而达罗他胺凭借其独特的分子结构设计脱颖而出。其创新性的分子结构包含精心优化的药效团和药代基团，二者协同作用，共同构建了达罗他胺卓越的临床特性。
从药效动力学角度来看，达罗他胺通过柔性连接子的结构优化，与雄激素受体的关键氨基酸残基形成稳定的氢键网络，使其对AR的亲和力达到其他二代AR抑制剂的8-10倍。这种超强的结合能力不仅实现了对雄激素信号通路更彻底的阻断，更转化为显著的临床获益：在多项临床研究中，达罗他胺展现出快速、持久的PSA深度缓解，为患者带来显著的疾病控制效果。
在药代动力学方面，达罗他胺通过羟基化修饰等结构优化，实现了多重优势：一方面提高了口服生物利用度，确保药物的有效吸收；另一方面通过调节脂溶性，显著降低了血脑屏障穿透性。这种独特的药代特性使达罗他胺在保持强效抗肿瘤活性的同时，最大程度地避免了中枢神经系统相关不良反应，为长期治疗提供了理想的安全性和耐受性基础。这些结构上的调整有助于达罗他胺实现疗效与安全性的完美平衡。
1. Joan Carles, et al. 2025 ASCO GU, Abs 143.
2. Alicia K, et al. 2025 EAU Abs A0512.
3. Fred Saad, et al. 2025 ASCO GU, Abs 151.
4. Saad F, et al. Presented at European Association of Urology. March 21-24, 2025; Madrid, Spain.
5. Ting Hu, et al. 2025 ASCO, Abs e17094.
6. Daniel J, et al. 2025 EAU Abs P180.
7. Neal D. Shore, et al. 2025 ASCO, Abs e17092.
排版编辑：Crystal
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