首页 > 文章详情

【DLBCL双抗新动向】CAR-T 治疗失败后双特异性抗体疗效如何？多国研究揭示关键影响因素

09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者而言，CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是重要的治疗突破，然而部分患者在接受CAR-T治疗后仍会出现复发，后续治疗选择有限且预后不佳。双特异性抗体（BsAbs）作为一种新型免疫治疗手段，为这部分患者带来了新希望。近日，一项由德、瑞、奥多国研究团队联合开展的回顾性研究，深入分析了CAR-T治疗失败后使用双特异性抗体的疗效及影响因素，为临床治疗决策提供了重要参考。近期，该研究成果已发表于Blood Advances杂志，【肿瘤资讯】现将该研究重点内容整理如下，以飨读者。

图片32.png
该研究为回顾性、多中心、跨国研究，纳入了2020年9月至2024年7月期间，在德国、奥地利、瑞士24个研究中心接受治疗的92例R/R LBCL患者。所有患者均在CAR-T治疗失败后接受双特异性抗体治疗，其中52%为CAR-T治疗后早期复发（≤3个月），26%为中期复发（4~6个月），22%为晚期复发（>6个月）；67%的患者在CAR-T失败后直接使用双特异性抗体作为一线挽救治疗，33%的患者在二者之间接受过其他治疗。

研究主要终点为最佳总体缓解率（BORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；次要终点包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等非血液学毒性的发生率及严重程度。研究团队通过Kaplan-Meier法进行生存分析，采用Cox回归模型评估预后影响因素。

患者基线特征

纳入患者中位年龄为61岁（20~78岁），男性占比67%。从病理类型来看，64%为新发弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），22%由惰性淋巴瘤转化而来，12%为高级别B细胞淋巴瘤。在接受双特异性抗体治疗时，68%的患者国际预后指数（IPI）为中高危或高危，57%存在结外病变，中位乳酸脱氢酶（LDH）为367 U/L（164~3600 U/L）。患者既往治疗线数中位数为4线（2~9线），59%对末次治疗耐药。所用双特异性抗体中，92%为格菲妥单抗，7%为epcoritamab，1%为莫妥珠单抗。

双特异性抗体总体疗效

在92例患者中，双特异性抗体治疗的BORR为43%，其中完全缓解（CR）率22%，部分缓解（PR）率21%；11%的患者病情稳定（SD），46%的患者出现疾病进展（PD）。患者中位PFS（mPFS）为2.8个月，中位OS（mOS）为7.7个月。值得注意的是，达到CR的患者生存期显著优于PR患者，前者的PFS和OS均未达到中位值，而后者的mPFS为5.83个月，mOS为9.07个月（均P≤0.002）。

表1. BsAb疗法的疗效和治疗结局

图片33.png
图片34.png

图1. 所有患者CAR-T失败后接受双抗的治疗结局

CAR-T治疗后复发时间显著影响疗效

研究发现，CAR-T治疗后的复发时间与双特异性抗体疗效密切相关。晚期复发患者的BORR最高，达60%，其中CR率 45%；中期复发患者BORR为54%，CR率25%；而早期复发患者BORR 仅29%，CR率仅10%（P<0.001）。

生存数据同样显示出明显差异：晚期复发患者mPFS达10.47个月，OS未达到中位值；中期复发患者mPFS为3.73个月，mOS为9.07个月；早期复发患者预后最差，mPFS仅2.17个月，mOS为4.17个月（PFS和OS均P<0.01）。

此外，早期复发患者接受双特异性抗体治疗后的疾病进展/复发率高达 79%，显著高于中期（63%）和晚期（45%）复发患者（P=0.020）。
图片35.png

图2. CAR-T失败后BsAb的生存结局取决于CAR-T失败的时间点（早期vs中期vs晚期）

挽救治疗时机及既往治疗史的影响

对比CAR-T失败后直接使用双特异性抗体（一线挽救）与接受其他治疗后再使用双特异性抗体（后续挽救）的患者发现，一线挽救患者的疗效更优：一线挽救患者的疾病进展/复发率为60%，显著低于后续挽救患者的87%（P=0.009）；一线挽救患者mPFS为3.6个月，长于后续挽救患者的2.3个月（P=0.020）；在OS方面，一线挽救患者mOS为8.4个月，虽未达到统计学显著差异，但仍高于后续挽救患者的4.7个月（P=0.073）。
图片36.png

图3. CAR-T失败后BsAb的生存结局依赖于BsAb作为第一次或以后的挽救治疗

进一步分层分析显示，在中期/晚期复发患者中，一线挽救患者的mPFS未达到中位值，显著优于后续挽救患者的2.72个月（P=0.007）；一线挽救患者的mOS同样未达到中位值，优于后续挽救患者的9.07个月（P=0.028）。但在早期复发患者中，一线挽救与后续挽救的疗效差异无统计学意义（P>0.05）。

预后预测因素

多因素Cox回归分析显示，以下因素是双特异性抗体治疗预后不佳的独立预测因素：一是CAR-T治疗后早期复发（PFS的HR=1.73，OS的HR=2.31，均P<0.01）；二是对末次治疗耐药（PFS的HR=1.92，OS的HR=2.74，均P<0.05）；三是接受双特异性抗体前接受过其他治疗（PFS的HR=2.33，OS的HR=2.41，均P<0.01）；四是双特异性抗体治疗时LDH水平升高（OS 的HR为连续变量，P=0.018）；五是IPI评分较高（OS的HR为连续变量，P=0.028）。

其中，LDH水平≥400 U/L的患者预后显著差于<400 U/L的患者：前者mPFS为2.1个月，后者为5.8个月（P=0.004）；前者mOS为4.1个月，后者为11.9个月（P=0.002）。高IPI风险患者的mOS为3.8个月，显著低于低风险（13.7个月）、中低风险（9.1个月）及中高风险（11.9个月）患者（P=0.039）。

安全性特征

双特异性抗体治疗的安全性总体可控。30%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中3%~4 级CRS发生率仅3%；仅1%的患者出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），未发生与CRS或ICANS相关的死亡。37%的患者发生感染，其中13%为3级及以上感染，最常见的为病毒感染（25%），其次为细菌感染（22%）；2%的患者因感染导致非淋巴瘤相关死亡。肿瘤溶解综合征发生率为2%。

结论

该研究表明，双特异性抗体在CAR-T治疗失败的R/R LBCL患者中具有一定疗效且安全性可控，但疗效受多种因素影响。CAR-T治疗后晚期复发（>6个月）的患者接受双特异性抗体治疗的缓解率和生存期显著优于早期复发患者；在中期/晚期复发患者中，CAR-T失败后直接使用双特异性抗体作为一线挽救治疗的效果更佳。此外，LDH升高、IPI评分高、对末次治疗耐药是预后不良的重要标志。

研究同时指出，CAR-T治疗后早期复发患者对双特异性抗体反应较差，亟需开发新的治疗策略，如双特异性抗体与化疗、抗体药物偶联物或小分子药物的联合治疗。未来还需开展前瞻性研究，进一步验证这些发现，为优化CAR-T治疗失败患者的个体化治疗方案提供更充分的证据。

参考文献

Shumilov E, Scholz J K, Seib M, et al. Outcomes of bispecific antibody therapy after CAR T-cell failure in relapsed/refractory large B-cell lymphoma[J]. Blood Advances, 2025.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

09月03日

王郭虹

桂林市第二人民医院 | 肿瘤科

双特异性抗体治疗的安全性总体可控。

09月01日

刘永亮

平遥中都乡卫生院 | 肿瘤内科

双特异性抗体治疗的安全性总体可控。

09月01日

李晓红

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

CAR-T治疗后的复发时间与双特异性抗体疗效密切相关。