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STTT｜复旦中山团队领衔的ZSAB-TOP研究：替雷利珠单抗+TIGIT抑制剂+化疗一线治疗BTC，ORR 51.2%，mOS 17.4个月

09月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年8月21日，国际知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT，IF 52.7）在线发表了复旦大学附属中山医院研究团队牵头开展的ZSAB-TOP II期临床研究结果，樊嘉教授、周俭教授和施国明教授为该研究的通讯作者。研究发现，针对晚期胆道恶性肿瘤（BTC）患者，采用PD-1抑制剂替雷利珠单抗、TIGIT抑制剂ociperlimab联合吉西他滨和顺铂（GemCis）化疗的四药联合一线治疗方案，取得了令人鼓舞的结果。数据显示，该方案确认的客观缓解率（ORR）达51.2%，优于25%的历史对照数据（P=0.0003），中位无进展生存期（mPFS）为7.7个月，中位总生存期（mOS）达到17.4个月。该研究结果表明，这一创新的联合治疗策略在晚期BTC中展现出极具潜力的临床抗肿瘤活性和生存获益，且安全性可控，有望成为未来一线治疗的优化选择。

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胆道恶性肿瘤（BTC）是一类罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其在全球范围内的死亡率和发病率正在上升。大多数患者在确诊时已处于晚期，导致治疗选择有限，预后极差。在过去十余年中，吉西他滨联合顺铂（GemCis）化疗一直是晚期BTC的标准一线治疗方案，但其疗效有限，患者的中位总生存期（mOS）仍不足一年。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，在GemCis基础上联用PD-1/PD-L1抑制剂（如KEYNOTE-966和TOPAZ-1研究）在一定程度上延长了患者的OS（12.7个月 vs 10.9个月和12.8个月 vs 11.5个月），但生存获益仍有较大提升空间，临床上仍需探索新的策略以提高抗肿瘤疗效并延长生存期。

替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）+ociperlimab（TIGIT抑制剂）+化疗一线治疗BTC

TIGIT作为一种新兴的免疫检查点受体，在多种癌症的肿瘤浸润免疫细胞上表达，包括自然杀伤（NK）细胞、CD8+ T细胞、辅助性T细胞和调节性T细胞。在小鼠模型中，协同阻断TIGIT和PD-1/PD-L1能协同增强CD8+ T细胞的效应功能。CITYSCAPE和MORPHEUS-liver试验表明，在非小细胞肺癌（NSCLC）和肝细胞癌（HCC）中，将TIGIT抑制剂tiragolumab加入一线治疗药物PD-L1抑制剂阿替利珠单抗或阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案中，显著延长了中位无进展生存期（PFS）并改善了客观缓解率（ORR），且安全性可接受。研究者假设，在现有的一线化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂方案中加入TIGIT抑制剂，可能会改善BTC患者的预后。

ociperlimab是一种创新的人源化单克隆IgG1抗体，能以高特异性和亲和力靶向TIGIT。一项ociperlimab联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的I期试验显示，该方案具有可控的安全性，并展现了有前景的抗肿瘤活性。ZSAB-TOP研究是一项在中国3个中心进行的单臂、多中心、II期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）联合ociperlimab（TIGIT抑制剂）及GemCis化疗用于一线治疗晚期不可切除BTC的有效性和安全性。

研究共纳入了45例符合条件的患者。治疗方案为在21天周期中，患者在第1天接受替雷利珠单抗和ociperlimab静脉输注，同时在第1天和第8天接受GemCis化疗。化疗最多进行8个周期，双免治疗则持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。该研究的主要终点是由研究者评估的确认的客观缓解率（ORR），并与GemCis单用化疗25%的历史ORR进行比较，统计学优效性设定为P≤0.05。

ZSAB-TOP II期临床研究

从2022年3月8日到2023年1月18日，共有45例患者入组并被纳入安全性分析集。患者的中位年龄为58.0岁，男性占55.6%（25/45）。大多数患者为TNM IV期疾病（占比68.9%），肿瘤原发于肝内（占比75.6%），并且在入组时为转移性疾病（占比60.0%）。共有44例（97.8%）患者接受了TIGIT和PD-L1表达水平的评估。按TIGIT和PD-L1状态划分的患者分布如下：40.0%（18/45）为TIGIT+和PD-L1+，4.4%（2/45）为TIGIT+和PD-L1-，28.9%（13/45）为TIGIT-和PD-L1+，24.4%（11/45）为TIGIT-和PD-L1-。

ORR 51.2%，3例患者接受了根治性手术，mOS 17.4个月

在可进行疗效评估的41例患者中，经研究者评估的确认的ORR为51.2%（3例CR，18例PR），显著优于25%的历史对照，达到了预设的统计学优效性标准（P=0.0003）。此外，疾病控制率（DCR）为82.9%（表1）。在达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的23例患者中（包括2例未确认的PR），中位缓解持续时间（mDoR）为6.4个月。3例患者在治疗后肿瘤明显退缩，达到了手术切除标准，随后停止治疗并接受了根治性手术。

表1 肿瘤缓解情况

在中位随访14.6个月后，患者的中位无进展生存期（PFS）为7.7个月，中位总生存期（OS）长达17.4个月，12个月OS率达到65.9%（图1）。

图1 PFS和OS

值得注意的是，生物标志物分析显示，TIGIT和PD-L1双阳性的患者（n=16例）似乎能从该联合方案中获得更优的疗效，其确认的ORR达75.0%，且所有3例达到CR的患者均来自该亚组。

耐受性良好，未发现新的安全性信号

在安全性方面，该四药联合方案的耐受性总体良好。60.0%的患者发生了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）（表2），最常见的为中性粒细胞减少、白细胞减少等可控的血液学毒性，这与GemCis的已知安全性特征相符。免疫介导的不良反应发生率为42.2%，且绝大多数为1-2级的轻度不良反应，未观察到新的安全性信号。

表2 安全性数据（TRAEs）

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该研究结果表明，一线使用替雷利珠单抗和ociperlimab联合GemCis化疗的四药方案在晚期BTC患者中展现了具有临床前景的抗肿瘤活性和生存获益，其ORR和OS数据均表现优异。同时，该联合方案安全性可控，并未因TIGIT抑制剂的加入而带来额外的安全风险。这些积极的发现表明，双免疫联合化疗的策略可能成为晚期BTC一种潜在的、更优的一线治疗选择。当然，这些充满希望的结果仍有待未来更大规模的III期随机对照试验的进一步验证。

参考文献

Shi G, Huang X, Ma L, et al. First-line tislelizumab and ociperlimab combined with gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer (ZSAB-TOP): a multicenter, single-arm, phase 2 study. Signal Transduct Target Ther. 2025 Aug 21;10(1):260.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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