第十期“肺越寰宇，大咖论道”肺癌前沿诊疗学术交流项目于近日顺利召开。本次会议汇聚国内外肺癌领域权威专家，聚焦ADC药物持续性进展，深入交流了ADC药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的最新突破与临床应用，并重点讨论了ADC在后线及一线治疗领域的发展和临床价值。【肿瘤资讯】整理精华内容，以飨读者。
第十期肺癌前沿诊疗学术交流系列项目：ADC药物的持续性进展和临床应用
会议由南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授、上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授担任大会主席，特邀德国海德堡大学医院Petros Christopoulos教授和广东省人民医院徐崇锐教授分享最新前沿学术成果。同时国内肺癌领域权威专家西安交通大学第一附属医院李满祥教授、中南大学湘雅医院李斌教授、四川大学华西医院王建涛教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院周瑞教授、北京大学肿瘤医院王玉艳教授、中国医科大学附属盛京医院丛秀峰教授、青岛大学附属医院王红梅教授、江苏省肿瘤医院于韶荣教授等与会专家围绕前沿进展参与讨论，分享灼见，共同为推动我国肺癌的规范化诊疗贡献智慧与力量。
Petros Christopoulos教授在讲题中提到：
基于TROPION-Lung01/05研究结果，德达博妥单抗（Dato-DXd）已获得美国FDA加速批准，成为肺癌领域目前唯一获得FDA批准的TROP2 ADC，标志着经治EGFR突变晚期NSCLC已进入ADC治疗的新时代。目前多款TROP2 ADC均取得了较为一致的临床疗效，且联合治疗也展现出持久的疗效，例如令人关注的ORCHARD研究结果显示，Dato-DXd联合奥希替尼可以将后线患者的中位PFS延长至11.7个月，提示了ADC与靶向治疗联合的潜在治疗潜力。基于后线治疗的成功，TROP2 ADC也正在向前线治疗推进，TROPION-Lung02等研究数据显示出ADC联合免疫检查点抑制剂在一线治疗中的初步优异疗效和获益。正在进行的多项关键性III期研究（如TROPION-Lung07/08/14）等将进一步评估以Dato-DXd为基础的联合疗法的有效性，期待更多治疗模式为NSCLC患者带来新选择。
徐崇锐教授在讲题中提到：
肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，其中肺腺癌常携带多种致癌驱动基因。对于携带罕见基因突变的NSCLC患者而言，长期以来缺乏有效的治疗选择。近年来创新药物飞速发展，为这一困局带来了革命性的改变。HER2 ADC德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）作为肺癌领域首个获得批准的ADC药物，已获得NCCN、CSCO等国内外权威指南的一致推荐，目前是经治HER2突变NSCLC二线治疗新标准。此外，新一代小分子TKI的研发也取得多项令人瞩目的新进展。另外，针对其他多种罕见变异（例如MET等）的驱动基因也取得初步进展，预示着未来将有更多ADC药物惠及更广泛的患者群体。针对少见靶点的未来研究将更加聚焦于探索耐药机制、联合方案的探索。期待高效低毒的新型疗法可以广泛用于临床，造福广大肺癌患者。
共话前沿，TROP2 ADC重塑肺癌治疗格局
Dato-DXd后线治疗占据重要地位
周瑞教授：ADC药物正蓬勃发展，其精妙的设计在于将抗体与细胞毒性分子通过连接子偶联，精准靶向癌细胞，这本身就代表了一个极具前景的治疗方向。以EGFR-TKI治疗失败患者为例，在治疗耐药机制尚不明确的患者时，亟需靶向TROP2的ADC这种新型治疗策略。
王建涛教授：Dato-DXd目前的定位是EGFR-TKI和含铂化疗失败后的三线治疗，个人认为Dato-DXd后线治疗方案占据重要地位，期待未来更多的III期试验数据提供数据参考、解答临床疑问。
Petros Christopoulos教授：对于经含铂化疗失败的非鳞状NSCLC患者，如果Dato-DXd可及，我会为所有这类患者选择该方案，而非多西他赛。因为在后线治疗阶段，ADC药物已展现出总体优势，所以我个人认为此时无需强制进行生物标志物检测。当然，TROPION-Lung01的回顾性分析也已发现，生物标志物的指导能进一步拉大疗效数据的差异。
一线联合潜力初显，生物标志物成精准治疗关键
Petros Christopoulos教授：在一线治疗中，若要与铂类药物之间进行取舍，生物标志物检测非常重要。值得庆幸的是，探索性分析已在二线治疗中观察到生物标志物指导下的获益增加明显，比如PFS获益增加了近一倍；更重要的是，这种获益也在一线治疗领域得到验证，且绝对获益值更加显著。截至目前，任何ADC单药都无法在不依赖生物标志物检测的情况下战胜铂类药物。因此，在我看来，一线治疗中生物标志物检测将发挥至关重要的作用。根据目前的临床数据，我们可以明确的是，TROP2 ADC联合免疫疗法具有显著的协同效应——已得到II期TROPION-Lung02等研究的证实。
安全性总体可控，精细化管理保障临床价值
Petros Christopoulos教授：Dato-DXd的耐受性良好，患者的总体耐受性优于化疗，但临床使用需要注意特殊毒副反应，采取一些特殊的措施。例如，因有眼毒性风险，应告知患者避免佩戴隐形眼镜。需要使用预防性漱口水进行口腔护理，预防口腔黏膜炎。同时应密切监测呼吸道症状并对患者进行相关宣教。总体而言，Dato-DXd耐受性良好，具有显著的临床价值。
HER2 ADC带来的突破性进展和临床应用
疗效革新：HER2 ADC重塑治疗格局，树立二线治疗新标准
丛秀峰教授：HER2突变NSCLC的传统治疗选择是化疗，且缺少有效的标准治疗方案；而传统的HER2 TKI在HER2变异NSCLC中疗效有限的重要原因在于，NSCLC患者的HER2突变主要是20外显子插入突变，其特殊的蛋白结构导致传统的TKI药物难以有效结合。既往临床实践中面对没有高效方案的情况时，临床医生更多使用的是化疗或支持治疗。以德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）为代表的HER2 ADC在DESTINY-Lung系列临床试验中表现出卓越的疗效，已被多个指南推荐作为HER2突变NSCLC的优选治疗方案。安全性方面，ADC药物的不良反应更集中且更易管理，需要重点关注的是间质性肺病。
从机制角度，ADC抗体与突变的HER2受体部分特异性结合，将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞杀伤肿瘤，同时可以减少对正常细胞的损伤。细胞毒载药大多数是强效毒性药物，能通过“旁观者效应”杀死邻近的、无HER2突变的肿瘤细胞，这是对异质性肿瘤细胞杀伤非常关键的机制。
在我的临床实践中，使用ADC后，大多数患者可以观察到肿瘤缩小。经过1-2周期的治疗，部分患者可以实现超过一年的无进展生存，且不良反应较轻。我有一些拒绝化疗的患者，目前一线接受T-DXd 治疗后的PFS已经超过14个月。化疗或传统HER2 TKI耐药后，ADC同样可作为有效的挽救疗法。在经典DESTINY-Lung02研究中，既往接受过化疗的患者使用T-DXd后的ORR仍可达到约50%。
王红梅教授：DESTINY-Lung01、DESTINY-Lung02研究汇总分析表明，T-DXd在经治HER2突变转移性非小细胞肺癌患者中显示出良好的颅内活性和可耐受的安全性。ORR可达到约50%，T-DXd对脑转移患者的效果与总体人群相当。总之，T-DXd改变了经治HER2突变NSCLC患者的治疗现状，可以作为临床实践中此类患者的优选。
Petros Christopoulos教授：已在全球获批的T-DXd 在疗效和耐受性方面都优于化疗。每例HER2突变NSCLC在一线治疗后应该接受T-DXd。目前而言，T-DXd是明确的二线选择，这种药物不仅适用于突变患者，也在2024年获得了FDA批准的HER2过表达实体瘤适应症；而且从相对有限的研究数据可以观察到，T-DXd也可能适用于HER2扩增患者。
安全性方面，临床中TKI的ILD发生率一般低于5%，相对罕见，但一旦发生可能就非常危险。T-DXd治疗的ILD总体发病率稍高，约为10%-12%，但它不会发生太早，且严重程度往往较低，似乎更像是一种累积性毒性。
“朋友”而非“敌人”，探索ADC与TKI的治疗布局
Petros Christopoulos教授：对于HER2突变患者而言，目前面临的困境之一是二线及后线治疗的选择。即先TKI再T-DXd，还是先T-DXd再TKI？要明确回答这个问题，还需要了解每种药物在另一种药物之前或之后使用的全身疗效、颅内疗效及PFS数据，才能决定最佳顺序，也需要获得每种药物失败后的活检及其研究数据，了解相关的耐药机制，以及另一种药物能否作为补充。
于韶荣教授：在所有ADC中，T-DXd是最成功典范之一，疗效也是所有ADC药物中最好的。从目前研究数据得到的启示是，新型HER2 TKI在ADC经治患者中仍然显示出优异疗效。Beamion LUNG-1是一项5队列全球Ia-Ib期临床研究，研究纳入既往接受过全身治疗的晚期或转移性HER2突变NSCLC患者，既往治疗包括含铂化疗、单抗、免疫治疗或TKI。队列5共纳入31例携带HER2 TKD突变且既往接受过HER2 ADC的患者，在接受T-DXd的患者中，ORR为41%。同时研究结果提示“ADC和TKI是好朋友，而不是敌人”。
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静
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