免疫检查点抑制剂（ICIs）是一类新型、广谱抗肿瘤药物，显著改善了肿瘤患者的生存，但同时也可能造成全身多个器官、组织损伤，部分严重免疫检查点抑制剂相关不良反应（irAEs）甚至危及生命，已成为全球肿瘤领域关注的焦点。东部战区总医院肿瘤科是国内最早一批应用ICIs的医学中心，并率先成立了irAEs多学科专家团队（MDT），在irAEs管理方面积累了非常丰富的经验。为系统性分享诊治经验，专家组特在肿瘤资讯平台开设专栏，其核心特色在于：1. 全程追踪疑难案例 专栏深度展示具有代表性的疑难病例从诊断、治疗到随访的完整过程，传递不同系统irAEs的精准诊治思路与前沿进展；2. 汇聚多学科智慧 真实记录MDT讨论精华，融合肿瘤、心脏、肝脏、呼吸、消化、内分泌、皮肤、影像、病理等多学科视角，分享跨学科的理论知识、指南共识与实战经验；3. 系统连载即时更新 病例采取定期连载形式发布，确保内容的时效性、系统性与持续的高品质输出。本专栏力求为同行提供实用参考，然学海无涯，文中疏漏之处在所难免，恳请各位同道不吝批评指正，共同推动irAEs管理水平的提升。
参加人员：东部战区总医院免疫相关不良反应多学科专家组
病例介绍
陈歆妮（主管医生）：汇报患者的病情经过。
患者，男性，61岁。2024年5月13日在外院行“根治性胃切除术+腹腔镜腹腔淋巴结清扫术”，术后病理：肉眼分型:浸润溃疡型（Borrmann Ⅲ型）；组织学类型:管状腺癌；低粘附性癌(印戒细胞癌和其他亚型)；组织学分级：低分化（G3）。Lauren分型：混合型；穿透浆膜层（T4a）；可见脉管内癌栓；可见神经侵犯；（1组、3组、5组、6组、9组）淋巴结见癌转移（10/13、3/7、1/2、3/8、5/6）,胃周淋巴结及另送（大网膜、4sb组、4d组、8组、1组）淋巴结共11枚未见癌转移。无癌结节。病理分期：T4aN3bMx。2024年6月3日我院PET/CT检查示：左侧颈根部、左侧锁骨上窝、腹膜后肠系膜根部及腹主动脉周围多发淋巴结呈葡萄糖代谢异常增高。诊断为胃癌术后Ⅳ期（多发淋巴结转移)。2024年8月4日给予PD-1抑制剂（200mg 静滴）+ SOX（奥沙利铂+替吉奥）方案治疗1周期，出现4级血小板降低（12×109/L）；2024年8月29日给予PD-1抑制剂（200mg 静滴）+XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案用药，出现3级血小板降低（最低值34×109/L），经重组人血小板生成素（TPO）治疗恢复正常。2024年9月19日至2024年12月11日调整为PD-1抑制剂联合卡培他滨用药4周期。期间经CT检查评估为病情稳定。
2024年12月31日CT检查示肺部多发炎症，以右肺为著，给予头孢他啶联合莫西沙星经验性抗感染治疗。2025年1月4日复查CT提示肺部炎症较前加重（见图1A、1B、1C）。2025年1月7日行CT引导下肺穿刺活检，病理示：“机化性肺炎”（见图2D、2E）。临床诊断为免疫性肺炎，不排除合并感染性肺炎，给予甲泼尼龙（初始剂量80mg/d，体重60kg）治疗，联合头孢哌酮舒巴坦抗感染，后激素逐渐减量，转为泼尼松片口服。2025年2月27日复查胸部CT炎性病灶较前明显好转（见图3F、3G、3H）。2025年2月28日停服强的松，给予卡培他滨维持性化疗2周期。2025年4月11日复查胸腹部CT示“两肺炎症较前进展”（图4I、4J、4K）。患者无畏寒、发热，无咳嗽、胸闷、气喘，血氧饱和度正常。查体可闻及左下肺少许湿啰音。
辅助检查
2025年4月11日查血常规示：白细胞计数、中性粒细胞比例、血红蛋白、血小板均正常。C反应蛋白、降钙素原正常。生化示：肝功能、肾功能正常。电解质正常。心肌酶谱正常。
治疗方案
2025年4月11日起给予甲泼尼龙（120mg 1/日）静滴，同时口服吗替麦考吩酯（1.0g 2/日）；预防性使用艾司奥美拉唑、碳酸钙片。
图1（A、B、C）：2025年1月4日CT检查（首次诊断免疫性肺炎）
图2 D 肺穿刺病理（HE×100倍）图2 E 肺穿刺病理（HE×200倍）
图3（F、G、H）：2025年2月27日CT检查（肺炎基本消散）
图4（I、J、K）：2025年4月11日CT检查（再次出现双肺炎症）
图5（L、M、N）：2025年5月15日CT检查（双肺炎症基本缓解）
MDT会诊内容
王锋（肿瘤科）：这位患者诊断为胃癌术后Ⅳ期，伴多发淋巴结转移。2024年8月4日起接受PD-1抑制剂联合化疗方案治疗6个周期，末次免疫用药时间为2024年12月11日。2024年12月下旬 CT检查显示肺部多处炎性征象，肺穿刺活检病理示机化性肺炎。临床诊断为免疫检查点抑制剂相关肺炎（简称免疫性肺炎），经过静脉及口服糖皮质激素治疗约2个月后，肺部炎症基本消失，遂停用激素。但停用激素1个月余，CT检查再次显示肺部炎性征象，病变位置与之前不同。关于这个病例，我们主要围绕以下4个问题进行讨论：1.新出现的肺部炎症究竟是免疫性肺炎复发，还是新发的感染性肺炎？2.需要行哪些检查或实验室标志物检测来明确诊断？3.目前的治疗方案是否需要调整？4.若肺炎好转，如何进行后续抗肿瘤治疗？
王锋（肿瘤科）：首先请赵主任分析一下患者的影像学资料。
赵颖（影像科）：好的，在2024年12月31日CT影像上，我们首次看到明显的肺部炎症征象，抗感染治疗无效，2025年1月4日肺炎达到高峰，在肺窗上可见多发网格状机化性肺炎表现，同时合并斑片状、实性结节影，以右肺下叶为主，有少许肺实变。经激素治疗后炎症逐渐好转。2025年2月27日复查CT，可见双肺炎性征象基本消失，提示治疗效果较好，也间接说明免疫性肺炎的诊断是正确的。但停用泼尼松片1月余，患者此次入院CT影像显示双肺散在斑片状结节影，此次肺炎征象以左肺更为明显，一部分炎症围绕小气管分布，呈现多灶性斑片状实变，虽然此次CT片所示炎症部位与之前不同，但影像学特点和之前的肺部影像学大致相符，只是网格状改变不明显，结合免疫检查点抑制剂（ICIs）用药史、近期免疫性肺炎治疗史，考虑免疫性肺炎复发的可能性大。当然，感染性肺炎的可能性也不能完全排除。但患者没有近期呼吸道感染史，也没有感染相关症状，所以感染性肺炎可能性较小。
王锋（肿瘤科）：赵主任，能否通过影像学表现区分免疫性肺炎与其他原因引起的肺炎？
赵颖（影像科）：比较困难，免疫性肺炎的炎症征象往往呈双肺多发性，极少为单发性，部分患者影像学表现比较单一，例如有的肺炎表现全部为磨玻璃样，有的全部呈现为斑片状，有的呈现为肺实变样，但超过一半的患者呈现出混合性影像学特征，另外，肺炎表现随着用药频次增加呈动态发展过程，单凭影像学检查难以断定为免疫性肺炎，需要结合其他因素综合判断，并排除感染性肺炎、肺部肿瘤进展、癌性淋巴管炎、放射性肺炎及弥漫性肺泡出血等疾病。
王锋（肿瘤科）：免疫性肺炎是一种常见且有致死风险的免疫相关不良反应，在PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应致死原因中，免疫性肺炎的致死人数排在第一位（约占35%），是比较棘手的临床难题。其实，相比免疫性肺炎，感染性肺炎在临床上更为常见，艾主任好，请教一下，我们如何从临床症状上区分免疫性肺炎和感染性肺炎？
艾月琴（呼吸科）：我们首先了解一下免疫性肺炎的定义：免疫性肺炎是指ICIs用药后出现胸部影像学新的浸润影，在除外肺部感染或肿瘤进展等情况下，出现呼吸困难和/或其他呼吸道相关症状或体征。从定义来看，我们有以下三点认识：首先，免疫性肺炎一定在胸部影像学上出现了新的肺炎征象；其次，免疫性肺炎是一种排他性诊断，主要排除肺部感染、肺部新发肿瘤；最后，免疫性肺炎最常见的症状是呼吸困难，当然也可能出现咳嗽、发热、胸痛等症状。大约一半以上的患者出现呼吸困难，有些患者表现为突然加重的呼吸困难，也有些患者表现为渐进式发展的呼吸困难。临床上，突发的呼吸困难需要与急性肺栓塞，以及严重感染、创伤、休克等因素引起的急性呼吸窘迫综合征等相鉴别。
感染性肺炎的患者往往有感染接触史、免疫力低下状态（如肿瘤患者伴中性粒细胞减少），存在明确的病原体感染如细菌（如肺炎链球菌等）、病毒（如流感病毒、COVID-19等）、真菌（如曲霉菌等）或机会性感染（如卡氏肺孢子菌等）。细菌感染的常见症状包括咳嗽、咳痰（有时伴黄色或绿色浓痰）、发热、寒战，严重者伴胸痛、气喘，而病毒或真菌感染则可能表现为干咳或血痰。所以从症状上来看，免疫性肺炎、感染性肺炎有共同的临床表现，但首发症状往往存在一些差别，临床上需要仔细问诊。
总体而言，在免疫性肺炎的鉴别诊断过程中，排除肺部肿瘤相对容易，而排除感染性肺炎有较大的难度，因为两者有相似的临床症状和影像学表现，临床上还有不少患者同时存在免疫性肺炎和感染性肺炎，会进一步加大鉴别诊断的难度。
王锋（肿瘤科）：这样看来，想从临床症状上区分免疫性肺炎、感染性肺炎还是比较困难的。这位患者第一次诊断为免疫性肺炎之前，其实没有任何呼吸道症状，只是常规复查胸部CT时发现肺炎征象，而此次CT检查再次出现肺炎征象，仍然没有症状，对于这种无症状的患者，如何区分免疫性肺炎与感染性肺炎？
艾月琴（呼吸科）：大约1/3的免疫性肺炎患者没有任何症状，能够早期诊断免疫性肺炎的病例，往往是在常规进行肿瘤评估时意外发现肺部有炎性征象，进一步检查确诊的。所以，在真实世界中，免疫性肺炎的发生率是被低估的。从这位患者的CT影像来看，炎症范围接近肺体积的25%，表现形式多样，有斑片状、实性结节影，也有肺实变影、网格状改变，这种情况下，大多数患者会出现一些呼吸道相关症状，但患者年龄不到70岁，肺代偿功能较好，本身有慢性支气管炎、肺大泡病史，可能对缺氧的耐受性较好，所以没有明显自觉症状。临床上，这种临床症状较轻，而影像学表现较重的现象在免疫性肺炎方面表现得尤为明显，往往会造成漏诊或误诊。
因为没有症状，所以患者不会及时行胸部影像学检查，即使做了检查，没有症状的肺炎往往在影像上的表现也不太显著，所以鉴别诊断较为困难。另外，这类无症状患者往往实验室指标如白细胞计数、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等也没有明显异常，不会想到进行病原学检测如痰/血培养、呼吸道病毒PCR、G试验/GM试验（真菌）、支气管肺泡灌洗液（BALF）检测等。以上种种原因，导致只有极少数患者在无症状期能够明确诊断为免疫性肺炎。
王锋（肿瘤科）：这样说来，免疫性肺炎患者的胸部影像学检查出现异常往往早于临床症状的发生？
艾月琴（呼吸科）：是的，所以患者在使用ICIs药物后，需要定期检查胸部CT。由于普通X片检查容易漏诊一些肺部微小病灶，因此不作推荐。无症状性免疫性肺炎的诊断，往往依靠医师的临床经验，需要结合ICIs用药史、基础疾病史、影像学检查、炎症标志物和病原学检测等进行综合判断，必要时可以行肺穿刺病理学检查以进一步明确诊断。
王锋（肿瘤科）：杨主任好，这位患者肺穿刺活检组织病理提示机化性肺炎，从病理学角度，除了机化性肺炎，免疫性肺炎还有哪些病理学分类？
杨志慧（病理科）：常见的病理学表现有间质性肺炎、机化性肺炎和弥漫性肺泡损伤，但目前没有单纯从病理特征上提出免疫性肺炎的分类。在2017年《JCO》杂志上，有文献报道将免疫性肺炎分为5种类型，分别为机化性肺炎、毛玻璃样肺炎、间质性肺炎、过敏性肺炎和其他类型。在2021年《JTO》杂志上，有文献报道将免疫性肺炎分为8种类型，分别为机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎、急性间质性肺炎/弥漫性肺泡损伤、细支气管炎、肺结节或肿块样病灶、不可分类模式和类结节病。这2种分类都是从影像学角度进行分类，部分患者结合了肺穿刺病理或肺泡灌洗实验室结果。
免疫药物、化疗药物和靶向药物引起的肺炎，在病理上存在很多交叉的病理特征。这位患者的肺穿刺病理可见部分呈实性分布，肺泡上皮轻度增生，肺泡间隔增宽，纤维组织增生伴炎细胞浸润，可见疏松淡染的纤维息肉样结构（Masson小体），诊断上考虑机化性肺炎。
王锋（肿瘤科）：理论上，想要排除感染性肺炎，需要收集患者的痰、血、咽拭子等标本，需要进行细菌、病毒、真菌、衣原体、支原体等病原体的培养和药物敏感试验，一些疑难病例可能还需要行支气管肺泡灌洗液，甚至纤支镜活检或肺穿刺活检，有的还需要进行NGS检测，但这些化验、检查、操作纷繁复杂，有些是创伤性操作，也会增加患者的经济负担，我们如何做到以最简单、快速的方式明确诊断？
艾月琴（呼吸科）：这是临床上的难题，具有丰富临床经验的多学科医师共同讨论可能是最佳方式。值得注意的是，病理学依据虽然对免疫性肺炎的诊断具有参考价值，但并非金标准。在国内外指南中，没有规定免疫性肺炎一定要行活检明确病理性质，目前免疫性肺炎的诊断主要依靠临床诊断。在影像学上，感染性肺炎与免疫性肺炎的表现存在相似性，这位患者仍需要进一步完善相关病原学检测，以排除感染性肺炎诊断，同时建议行肺功能检查，了解肺功能情况。另外，部分免疫性肺炎患者同时合并其它免疫不良反应如肌炎、皮疹、甲减、肝炎等，应认真问诊、仔细查体，并行相关化验检查明确。
王锋（肿瘤科）：影像学检查是诊断免疫性肺炎的最重要依据，但其表现复杂多样，国外报道的5分类、8分类这2种分型方法，需要医生具备较扎实的读片能力和丰富的经验，但目前ICIs药物主要在肿瘤科或肿瘤相关科室如放疗科、外科、介入科等使用，对于临床医生而言，这2种分型方法很难在实际工作中准确应用，而且这2种分型方法没有提及各种具体分型的预后情况，以及对激素治疗的敏感性，所以实际临床价值有限，目前是否有比较简洁而实用的分型方法？
赵颖（影像科）：免疫性肺炎的临床分型是目前国内外研究热点。2021年，我们影像科与肿瘤科合作，提出一种新型免疫性肺炎的临床分型，并于2023年进行更新，将免疫性肺炎分为5种类型，包括磨玻璃型、斑片型、肺实变型、网格型和混合型。具体来说，磨玻璃型对激素敏感，预后较好；斑片型对激素中度敏感，预后欠佳；肺实变型往往症状较重，容易并发呼吸衰竭，预后不佳；网格型对激素不敏感，预后最差；混合型则是多种类型的肺炎同时存在，其对激素治疗的敏感性和预后由占主导的具体分型决定。目前，我们正在与外院合作，通过收集多个中心的肺炎病例进一步验证这种分型的价值。另外，也正在通过与高校实验室合作，将影像学检查与人工智能结合起来，以进一步提升免疫性肺炎的诊断效率和准确性。
王锋（肿瘤科）：混合型免疫性肺炎如何定义？是不是只要有不同影像学表现的都定义为混合型？
赵颖（影像科）：我们定义的混合型肺炎，要求每种类型的占比均超过肺体积的25%，如果达不到25%，以占主导的类型进行定义。
王锋（肿瘤科）：有些免疫性肺炎患者的CT表现为结节型，如何归类？
赵颖（影像科）：结节型的影像学表现有时与斑片型难以区分，且对激素的敏感性和总体预后与斑片型相似，所以归在斑片型分类中。值得注意的是，结节型肺炎有时与肺的转移灶难以区分。另外，我们发现一些靠近胸膜附近的结节型肺炎病灶有自行消退的现象，需要动态观察。
王锋（肿瘤科）：王主任好，如果肺部出现新发的结节型病灶，从胸外科的角度，如何鉴别良性肺结节、肺部恶性肿瘤和免疫性肺炎？
王长勇（胸外科）：这是个棘手的问题，单纯从肺结节方面来分析，恶性概率通常为5%～20%，小于5mm的结节恶性率低于1%。肺结节大致分为三类：实性结节，恶性概率最低，占7%～10%；含实性部分的磨玻璃结节，恶性风险最高，占20%～50%，尤其是实性成分占比高时；纯磨玻璃结节，恶性概率10%～30%。免疫性肺炎以肺结节为主要表现并不少见，需要结合结节的大小、形态、生长速度、患者病史、ICIs用药史等综合评估。
王锋（肿瘤科）：本中心确实碰到过以结节型、肿块型为主要表现的免疫性肺炎病例，在外院诊断为“多发肺转移癌”，后来通过对比患者2个月前外院的CT影像，肺部没有任何结节、肿块型病灶，临床判断在短时间出现肺转移的可能性小。后来在本中心经肺穿刺活检证实为“机化性肺炎”，更正诊断为“免疫性肺炎”，经过激素治疗，病灶完全消失。总体而言，我院提出的这种肺炎分型方法对于临床医生来说，确实比较简洁、易懂，且对患者的预后和对激素的敏感性有所提示，艾主任您如何评价这种分型方法？
艾月琴（呼吸科）：这种分型方法基本符合大多数免疫性肺炎患者的临床特点，我觉得免疫性肺炎的预后除了与具体分型有关之外，也可能与患者的年龄、一般状况评分、基础疾病、病变范围、进展速度和诊治的及时性等密切相关。
王锋（肿瘤科）：是的，这种分型方法仍需要进一步完善，如果能够结合一些生物标志物就更好了。我们都知道，早期诊断免疫性肺炎将明显改善患者的预后，临床上是否有一些实验室指标可以预测免疫性肺炎的发生？
艾月琴（呼吸科）：目前还缺乏特异性的实验室指标，文献报道嗜酸粒细胞升高、白介素6/17/35/10升高、肿瘤相关自身抗体、表面活性蛋白A、涎液化糖链抗原-6阳性等可能与免疫性肺炎的发生有关，可以作为免疫性肺炎诊断的参考，但不能作为诊断金标准。
王锋（肿瘤科）：我们在临床上发现，一些免疫性肺炎患者合并Ⅰ型呼吸衰竭的患者，在肺炎初始阶段乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）略高于正常水平，到了Ⅰ型呼吸衰竭阶段明显升高，当患者治疗后病情好转时这2项酶谱明显下降，而治疗后病情进一步恶化时这2个酶谱继续升高，提示这2项指标升高可能预示免疫性肺炎的发生，若进行性升高则提示病情恶化。因此，这2项指标值得大家关注。另外，这位患者有慢性支气管炎、肺气肿病史，是不是发生免疫性肺炎的风险更大一些？
艾月琴（呼吸科）：是的，慢性支气管炎、肺气肿等慢性基础肺病是高危因素之一，文献报道非小细胞肺癌伴纤维化评分≥1分的患者免疫性肺炎的发生率高达35.1%。另外，年龄≥65岁、男性、吸烟史、肺部放疗史、ICIs联合治疗（包括EGFR TKI、双免疫联合、免疫+化疗等），存在肺部活动性感染，自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮，多发性硬化，类风湿关节炎，炎症性肠病，银屑病与自身免疫性甲状腺炎等），都是免疫性肺炎的高危因素。
王锋（肿瘤科）：所以，在使用ICIs药物之前，需要详细了解患者的基础疾病、肿瘤治疗经过，评估患者免疫性肺炎的发生风险。临床上，当发生免疫性肺炎时，如何根据严重程度进行分级？
艾月琴（呼吸科）：免疫性肺炎的分级，国内外指南略有差别，相比而言，《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》对肺炎的分级适用性较好，具体为：G1 无症状，局限于单个肺叶或<25%的肺实质。G2 出现新的症状/症状恶化,包括:呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和缺氧，涉及多个肺叶且达到25%～50%的肺实质,影响日常生活,需要使用药物干预治疗。G3 严重的新发症状,累及所有肺叶或>50%肺实质，个人自理能力受限,需吸氧,需住院治疗。G4 危及生命的呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征(ARDS )，需要插管等紧急干预措施。
王锋（肿瘤科）：肺部体积的估算有没有比较简便的方法，例如25%如何估算？
赵颖（影像科）：人体一共有5个肺叶,左边2个肺叶(左肺上叶、左肺下叶),约占肺总容量45%,右边3个肺叶(右肺上叶、右肺中叶、右肺下叶),约占肺总容量55%。右肺有10个段,左肺有9个段,总共19个段,每个段的平均数大概是5%的肺体积，所以大约5个肺段就达到25%的肺体积。
王锋（肿瘤科）：对于G1级的免疫性肺炎患者，是否需要进行激素干预？
艾月琴（呼吸科）：目前G1级肺炎的诊断和治疗存在争议，本身在诊断上处于模糊地带，从影像学表现很难明确诊断为免疫性肺炎，还是感染性肺炎或者肺部肿瘤等。因为这类患者肺炎范围较小，往往没有症状，也没有明显的实验室指标异常，一般不需要特殊处理，ICIs药物也可以继续使用，但需要密切观察是否出现新发的呼吸道症状，并动态监测CT影像学的肺炎变化。如果在短期内肺炎有迅速进展的趋势，需要暂停ICIs治疗，按照G2级肺炎给予激素干预。
李祥（药学科）：这位患者无呼吸道症状，血常规、C反应蛋白、降钙素原等感染相关指标均正常，没有感染接触史，结合既往免疫性肺炎病史，此次考虑感染性肺炎可能性较小。前面各位主任已从患者角度，分析了使用ICIs的不良反应发生风险。从药物角度出发，目前临床上常用的ICIs包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂，它们的作用机制存在差别，免疫性肺炎的发生率是否不同？
王锋（肿瘤科）：文献报道显示，CTLA-4抑制剂引起的几乎所有系统的免疫不良反应发生率都高于PD-1/PD-L1抑制剂，但在免疫性肺炎方面，情况恰巧相反，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂引起肺炎的发生率约3.6%和1.3%，而CTLA-4抑制剂只有1%左右。但是，当CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用时肺炎的发生率是PD-1/PD-L1抑制剂单药的3倍。免疫联合化疗药物、靶向药物，发生肺炎的风险也比单药ICIs高一些。
李祥（药学科）：这位患者免疫治疗的同时，也使用了奥沙利铂、替吉奥或卡培他滨，会不会是化疗药物引起的肺炎？
王锋（肿瘤科）：一些化疗药物、靶向药物也可能引起肺炎的副作用，化疗药物中常见的有博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨等，靶向药物中常见的有吉非替尼、奥希替尼、克唑替尼等，但该患者使用的奥沙利铂、替吉奥或卡培他滨罕有报道肺炎的副作用。并且化疗药物、靶向药物引起的肺炎往往以间质性肺炎、肺纤维化为主，与该患者的CT影像表现不同。结合该患者的ICIs用药史、CT影像特征及肺穿刺病理，肺炎考虑与ICIs药物有关。
李祥（药学科）：与其他免疫相关不良反应相比，免疫性肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间为2.8个月，这位患者诊断免疫性肺炎距首次用药间隔大约4个多月，您见过肺炎发生距离首次用药最短和最长的间隔时间是多少？
王锋（肿瘤科）：我们见过最短的免疫性肺炎是首次用药后第5天，最长的患者距离首次用药546天。需要注意的是，免疫药物用药后会产生免疫记忆效应，我科曾收治一例患者在免疫药物停药后6个月，仍然出现了双肺多发斑片、实变影，后证实为免疫性肺炎。因此，即使停用免疫药物，仍然需要随访半年以上。
李祥（药学科）：综合各位主任的意见，这位患者诊断免疫性肺炎的证据是充分的。在治疗方面，这位患者首次出现免疫性肺炎时，激素的初始剂量为80mg/d，总疗程长达8周，经CT检查明确炎症消失后停药，但激素停用1个月，再次出现了肺炎，临床考虑为免疫性肺炎复发，目前已给予甲泼尼龙（2mg/kg/d）治疗，接下来大约需要使用多长时间？
艾月琴（呼吸科）：其实按照指南的要求，这位患者的首次激素用量、疗程都是足够的，但仍然出现了肺炎复发，属于难治性免疫性肺炎。免疫性肺炎的处理需要个体化，在临床上，部分肺炎患者疗程甚至长达12周甚至更长的时间。
王锋（肿瘤科）：这位患者在初次诊断时肺部既有网格状机化性肺炎，同时合并斑片状、实性结节影和实变影，网格状肺炎、实变型肺炎的预后较差，容易再次复发，因此，针对这类影像学表现的患者应适当拉长疗程，有的甚至要在激素基础上联合使用其他免疫抑制剂。另外，复发性免疫性肺炎处理起来比初发的免疫性肺炎难度增大，对激素的敏感性下降，且激素时间拉长，激素相关的并发症也会增加。
陈歆妮（主管医生）：免疫性肺炎的处理，是否需要像免疫性心肌炎一样给予大剂量或冲击剂量的激素治疗？
李祥（药学科）：不同系统的免疫毒性、不同的严重程度，激素的起始剂量不同。我们首先要厘清激素的剂量概念，以泼尼松为例，小剂量是指泼尼松15mg/d以下；中剂量是指泼尼松15~30mg/d；大剂量是指泼尼松30~100mg/d；超大剂量指的是泼尼松剂量>100mg/d；而冲击剂量是指相当于泼尼松剂量>500mg/d。我们在处理中重度免疫不良反应时，激素的用量往往是大剂量或超大剂量，值得注意的是，当泼尼松剂量>100mg/d时，激素与激素受体全部结合，增加剂量后通过非基因效应增加疗效，因此对血糖、血压等生理指标影响较大，只能短期应用。对于免疫性肺炎，急性期使用大剂量激素即可，主要目的为快速抑制免疫反应，减轻炎症损伤。
艾月琴（呼吸科）：治疗3-4级免疫性肺炎的常规激素起始剂量是1~2mg/kg，一般不主张行冲击剂量的激素治疗，冲击剂量的激素，可能产生一些不良反应或并发症，如消化性溃疡、高血糖、高血压、低钙血症等。因此，使用激素时需要预防性使用质子泵抑制剂，注意监测血糖、血压，及时补充钙剂和维生素D，防止骨质疏松。
王锋（肿瘤科）：有一种情况值得注意，当患者存在中重度免疫性肺炎，同时合并免疫性心肌炎时，可酌情加大激素的剂量。
陈歆妮（主管医生）：临床上，20%~30%的免疫性肺炎对激素不敏感，如果激素不敏感，哪些药物可以作为二线用药？
王锋（肿瘤科）：托珠单抗是IL-6受体单抗，是免疫性肺炎的常用挽救治疗药物。丙种球蛋白有多重作用，可以通过Fc受体阻断单核细胞/巨噬细胞释放促炎因子，也可以提供广谱IgG抗体，直接中和病原体及其毒素（如细菌内毒素、病毒抗原），阻断其对肺组织的进一步损伤。英夫利西单抗是TNF-α抑制剂，一般作为免疫性肠炎的二线用药，在治疗免疫性肺炎方面存在争议，该药可能引起心功能不全、肝功能损伤，也可能诱发二重感染如结核菌感染等。其它免疫抑制剂如吗替麦考吩酯、环磷酰胺等也是常用挽救药物。尼达尼布对存在肺纤维化的患者具有一定疗效，目前相关临床研究正在进行中。
艾月琴（呼吸科）：激素的使用容易造成机体免疫力下降，导致多重感染，有肺部基础疾病、肺部肿瘤、曾行肺部局部放疗的患者感染风险更大。长期使用糖皮质激素可能增加PCP（肺孢子菌）等病原体机会性感染风险，指南建议对于≥4周使用超过20mg泼尼松或等效剂量药物的患者，酌情可使用复方新诺明（磺胺甲噁唑+甲氧苄啶）预防肺孢子菌肺炎，同时密切监测淋巴细胞计数变化和淋巴细胞亚群，部分免疫性肺炎死于多重感染，如真菌、结核菌等感染，应针对性使用抗感染药物，必要时加予生物反应调节剂提高免疫。
王锋（肿瘤科）：这位患者系复发、难治性免疫性肺炎，尽管首次诊断时对激素治疗较敏感，但疗效维持时间较短，建议此次重启激素120mg（2mg/kg）治疗时，同时加予吗替麦考吩酯口服，以进一步提高疗效，1～2周复查胸部CT，评估疗效，在炎症消失后继续随访3～6个月。
艾月琴（呼吸科）：实际临床过程中，有不少患者存在免疫性肺炎同时合并感染性肺炎，所以当不能排除感染性肺炎时，需要联合使用激素和广谱抗生素。另外，对于重症免疫性肺炎患者，往往合并低氧血症、呼吸衰竭，应及时给予氧疗，必要时转呼吸科或重症医学科行无创或有创呼吸机支持治疗。
陈歆妮（主管医生）：若这位患者肺炎消失后，能否重启ICIs治疗？
艾月琴（肿瘤科）：文献报道显示重启ICIs治疗，有1/3的患者仍出现相同免疫毒性。这位患者本身有慢性支气管炎、肺气肿病史，属于高危人群，且前期出现难治性免疫肺炎，暂不建议使用ICIs药物。
王锋（肿瘤科）：目前的主要任务是积极治疗新发的肺炎，暂不宜使用ICIs药物。该患者的免疫性肺炎分级为2级，但属于难治性肺炎，若此次治疗后肺炎完全消失，继续随访3个月以上，若肺炎仍未复发，无其他有效治疗方法，可换用其它免疫检查点抑制剂，但需要密切监测免疫相关不良反应。在晚期胃癌姑息治疗方面，氟尿嘧啶类、铂类为代表的化疗药物仍是重要的治疗方法，这位患者目前存在多发淋巴结转移，为避免在使用激素治疗肺炎的过程中出现肿瘤进展，同时兼顾安全性，暂可给予单药卡培他滨口服。
MDT小结
患者免疫性肺炎诊断明确，目前肺部新发炎症考虑免疫性肺炎复发，属于难治性肺炎；
继续予甲泼尼龙120mg/d，联合吗替麦考吩酯1.0g 2/日，激素逐渐减量并转为口服泼尼松片，1～2周后复查影像学评估疗效，注意预防激素相关并发症，监测血压、血糖，补充碳酸钙片、维生素D3；
暂不考虑重启ICIs，可口服单药卡培他滨维持治疗。
随访结果
抽血化验示IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子、γ-干扰素等细胞因子检测正常，促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、促肾上腺皮质激素正常，皮质醇略低，无临床意义，肺功能检查正常；
2025年5月15日复查胸部CT双肺炎症较前明显改善（图5L、5M、5N），继续维持口服泼尼松片；
患者继续口服卡培他滨抗肿瘤治疗。
附“免疫性肺炎顺口溜”
免疫毒性常警惕，
肺炎致死数第一。
症状影像非特异，
分级分型难辨析。
低氧感染最无情，
酶谱升高或解谜。
激素足量足疗程，
携手专科挽生机。
注释：在免疫检查点抑制剂的使用过程中，需要时刻警惕各种免疫相关不良反应；在所有免疫相关不良反应中，因免疫性肺炎导致死亡的人数排在第一位，应引起高度重视。免疫性肺炎患者的临床症状、影像学检查往往是非特异性的，与常见疾病如感染性肺炎、肺部肿瘤等难以区分；目前免疫性肺炎的分级、分型还缺乏公认的统一标准，需要进一步深入研究并完善。
低氧血症和并发感染是免疫性肺炎导致死亡的2个主要原因；2项生物标志物（乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶）进行性升高可能预示患者肺炎病情加重，有发生呼吸衰竭的风险。糖皮质激素是免疫性肺炎的首选治疗药物，需要足量、足疗程使用，避免因剂量或疗程不足导致肺炎难以彻底痊愈，复发性肺炎的处理难度明显高于初发的肺炎；对于一些重度或难治性免疫性肺炎，需要联合使用其它药物如托珠单抗、吗替麦考吩酯、丙种球蛋白等，并携手专科如呼吸科、重症医学科等医师共同协作，方能使患者接受更积极有效的治疗方案，以实现完全康复。
本期专家组成员
东部战区总医院肿瘤科
中国抗癌协会（CACA）肝脏肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）中西医结合专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
江苏省抗癌协会理事
江苏省癌症康复与姑息治疗委员会委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员
《CSCO肝癌诊疗指南》、《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》、《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》、《肝癌新辅助治疗中国专家共识（2023版）》等执笔专家组成员
排版编辑：Lynn
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