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【寻根溯源】罕见CAR-T细胞恶性转化,如何通过多组学导航精准破局?

08月23日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法作为一种革命性的免疫治疗手段,已在多种血液肿瘤中展现出卓越的疗效。然而,随着其临床应用的普及,一些罕见但严重的远期并发症也逐渐显现,其中即包括继发性肿瘤的风险。近期,NEJM杂志报道了一例在接受抗B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T治疗多发性骨髓瘤并获得成功后,发生罕见CAR+ 外周T细胞淋巴瘤的病例。该病例的特殊性在于,致病的淋巴瘤细胞源于经过基因改造的CAR-T细胞本身。该报告不仅揭示了CAR-T治疗潜在的致瘤风险,更通过多组学分析为这类罕见继发肿瘤的精准治疗提供了新的思路与证据。

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病例介绍:一例CAR-T治疗后继发CAR+ T细胞淋巴瘤的诊疗历程

患者为51岁男性,曾确诊多发性骨髓瘤,后成功接受ciltacabtagene autoleucel(抗BCMA的CAR-T)治疗。

在CAR-T输注6个月后,患者面部出现红斑性皮损,伴有淋巴细胞增多,PET-CT检查提示鼻部和脸颊存在高代谢病灶。为明确诊断,对患者进行了皮肤和骨髓活检,最终病理证实为CAR+ CD4-/CD8- 双阴性外周T细胞淋巴瘤。这一诊断表明,此前用于治疗骨髓瘤的CAR-T细胞发生了恶性转化,成为了新的致病因素。

诊疗经过:精准施策,攻克罕见继发肿瘤的治疗之道

CAR-T治疗后继发的CAR+ T细胞淋巴瘤极为罕见,尚无标准治疗方案,且通常病程具有高度侵袭性,有效控制病情成为巨大的临床挑战。为应对此困境,研究团队决定采用基于多组学分析的精准治疗策略。

首先,通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)与T细胞受体(TCR)测序,发现恶性CAR-T细胞高表达趋化因子受体CCR4,这为靶向治疗提供了潜在靶点。

随后,为探究恶性转化的分子机制,全基因组测序(WGS)揭示CAR慢病毒受体整合位点位于已知的肿瘤抑制基因TIA1的内含子区,导致该基因表达缺失。此外,肿瘤细胞还新发了TET2和EZH2基因的杂合性截短突变。这些发现共同指向了CAR-T细胞恶性转化的可能机制(图1)。在此基础上,一项包含166种药物的体外药敏筛选显示,肿瘤细胞对蒽环类药物高度敏感。

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图1. 肿瘤细胞的基因组学改变及CAR插入位点示意图

基于上述多组学证据,临床医生制定了一套个体化的联合治疗方案,包含靶向CCR4的单克隆抗体莫格利珠单抗(Mogamulizumab),以及基于药敏筛选结果选择的脂质体阿霉素和吉西他滨。该治疗方案取得了显著成功,患者的临床症状迅速缓解,影像学检查证实肿瘤完全消退,达到了完全缓解(CR),并在超过10个月的随访中持续保持缓解状态。

寻根溯源:多维解析,破解CAR-T细胞恶性转化的分子密码

本病例的成功诊治,为CAR-T治疗的远期安全性及继发肿瘤的处理提供了深刻的临床启示。该病例清晰地展示了CAR-T细胞恶性转化的“多重打击”分子机制:病毒载体的插入突变可能作为起始事件,导致基因组不稳定;随后细胞获得额外的驱动基因突变(如TET2、EZH2),最终在细胞因子驱动的持续增殖等微环境因素作用下,演变为侵袭性淋巴瘤。

该病例凸显了精准医学在处理无先例可循的罕见病例中的核心价值。面对常规治疗的困境,研究团队通过深入的基因组、转录组学分析和体外功能性药敏筛选,为患者制定了高度个体化的治疗方案。对CCR4的靶向治疗和基于药敏结果选择的化疗药物,共同构成了此次成功治疗的理论与实践基础。

此外,该研究首次揭示了CCR4在CAR相关T细胞淋巴瘤中的高表达,并成功将其应用于临床治疗。这提示对于其他出现皮肤浸润的CAR-T相关毒性或继发肿瘤,CCR4可能是一个值得探索的潜在治疗靶点。

小结

该病例报告详细描述了一例抗BCMA CAR-T治疗后发生CAR+ T细胞淋巴瘤的罕见案例。通过全面的基因组、表型和功能分析,研究团队不仅揭示了肿瘤发生的潜在分子机制,还成功鉴定出CCR4这一有效治疗靶点,并结合药敏筛选结果制定了精准的联合治疗方案,最终使患者获得完全缓解。

这一成功案例凸显了在处理CAR-T治疗相关的罕见严重不良事件时,基于深度生物学洞察的个体化治疗策略的巨大价值。随着接受CAR-T治疗的患者数量日益增多,临床医生必须对继发性肿瘤保持高度警惕,并积极采用多组学手段实现个体化精准治疗,同时,未来的研究需进一步阐明其转化机制,以开发更安全的治疗策略。

考一考你


在本例CAR-T治疗后继发T细胞淋巴瘤的患者中,指导临床医生选择Mogamulizumab进行靶向治疗的关键生物标志物是?( ) 


A. BCMA 

B. CD19 

C. CCR4 

D. TIA1 

E. TET2

上期《【寻根溯源】高龄合并基础疾病的急性髓系白血病患者治疗新策略:阿扎胞苷联合维奈克拉的临床应用解析》答案为B

参考文献

Aleman A, Van Oekelen O, Melnekoff DT, et al. Targeted Therapy of CAR+ T-Cell Lymphoma after Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2025;393(8):823-825. DOI: 10.1056/NEJMc2504588

责任编辑:Ashelin
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评论
08月29日
马利平
河南省肿瘤医院 | 放疗科
CAR-T治疗后继发的CAR+ T细胞淋巴瘤极为罕见
08月26日
大cmy
上海中医药大学附属曙光医院东院 | 肿瘤科
感谢分享受益良多继续学习
08月25日
吴耀禄
延安大学附属医院 | 普通外科
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法作为一种革命性的免疫治疗手段,已在多种血液肿瘤中展现出卓越的疗效