尽管多发性骨髓瘤（MM）的治疗已进入多药联合的新纪元，但部分高危患者的生存困境仍未显著改善，凸显了现有风险分层体系的局限性。近期，两项关键研究通过不同途径重新定义了现代治疗背景下的高危MM，共同指出携带≥2个高危细胞遗传学异常（即“双重打击”）是导致患者预后不良的核心因素。已有共识不仅为风险分级临床试验提供了坚实的循证医学框架，也预示着MM个体化治疗将进入一个更为精准的新阶段。
范式转变：从单一风险因子到“双重打击”的累积效应
随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及抗CD38单抗等药物的应用，三药乃至四药联合方案已显著提升了新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的总体缓解率和生存期。然而，临床实践表明，一小部分患者即便接受了当前最优的治疗方案，其疾病进展和生存结局依旧不理想。这一“高危中的高危”群体，是当前MM治疗领域亟待攻克的难题。
自国际分期系统（ISS）建立以来，虽经R-ISS及R2-ISS两次修订，但这些模型多基于早期临床试验数据，在当前高效治疗背景下，其对“真高危”患者的精准识别能力已显不足[1-3]。为此，学术界迫切需要一个能反映当代治疗水平的新型风险分层体系。
近期，两项分别由国际骨髓瘤学会（IMS）/国际骨髓瘤工作组（IMWG）及Kaiser教授团队领导的研究，为这一问题提供了答案[4, 5]。这两项研究虽方法学各异——前者基于专家共识，整合了多个独立数据集；后者则通过创新的“联合分析”方法，对24项临床试验中近14,000名患者数据进行了荟萃分析——但其结论高度一致：决定患者不良预后的关键，已不再是某个单一的高危细胞遗传学异常（HRCA），而是多个HRCA的累积与共存，即“双重打击”（double-hit）。
精准识别：新定义明确“双重打击”高危MM的核心遗传特征
两项研究对既往的HRCA进行了重新审视，并对部分新兴标志物的临床意义予以确认，共同勾勒出现代治疗背景下高危MM的遗传学图谱。
首先，部分传统HRCA的预后价值被重新定义。 以往被视为独立高危因素的染色体14易位，如t(4;14)、t(14;16)等，新研究发现其本身存在异质性。当这些易位单独存在时，并非所有患者都表现出高危临床进程。然而，一旦与1q+（1号染色体长臂增加）或del(1p32)等异常同时出现，其不良预后影响便显著增强[6]。因此，IMS/IMWG共识建议，仅在上述易位与其他HRCA共存时，才应被定义为高危。
其次，del(17p)/TP53功能丧失的“高危”地位得到进一步巩固。 TP53的缺失或功能丧失一直被视为MM中的关键不良预后因素[7, 8]。IMS/IMWG共识强调，即使是孤立的del(1p32)（在CD138+浆细胞中，癌细胞分数CCF≥20%），也应被视为高危特征。此外，IMS/IMWG共识还首次建议将通过二代测序（NGS）检测到的孤立TP53突变纳入高危定义[9]。
再次，新兴高危标志物del(1p32)和1q+的重要性凸显。IMS/IMWG共识的一大亮点是正式将del(1p32)纳入高危分层系统。数据显示，del(1p32)常与1q+共存，并与不良预后相关[10]。特别是双等位基因del(1p32)，初步研究已显示其可能定义了一个“超高危”的患者亚群[11]。而作为MM中最常见的继发性遗传学事件之一的1q+，其预后价值在“双重打击”模型中得到清晰定位：携带孤立1q+的患者预后劣于无HRCA者，但优于携带“双重打击”的患者，表明1q+的预后价值在其作为“第二次打击”时被最大化。
Kaiser等人的研究以详实的数据量化了“双重打击”的临床危害。与无HRCA的患者相比，在适合移植的NDMM患者中，携带≥2个HRCA的患者，其疾病进展风险增加153%（HR=2.53），死亡风险更是激增317%（HR=4.17）[5]。这一发现在不适合移植的NDMM及复发/难治性MM（RRMM）患者中同样得到了验证。
编者按：新定义引领MM个体化治疗迈入新篇章
这两项研究的发布，标志着MM风险分层理念从“标签式”思维向“累积式”思维的重大飞跃。这不仅更符合肿瘤演进的生物学复杂性，也为临床决策和未来研究提供了深远启示。
一个发人深省的结论是，即使在最新的临床试验中，当前标准化的强化治疗方案也未能显著改善“双重打击”患者的生存结局[5]。这提示“一刀切”的治疗策略对这部分患者可能收效甚微，亟需探索全新的治疗模式。
新定义将重塑未来的临床试验设计。 以“双重打击”作为入组标准，研究者可以设计出专门针对这一“极度未被满足的需求”群体的临床试验，从而更高效地评估CAR-T、双特异性抗体等前沿疗法的价值。英国的OPTIMUM/MUK9试验已初步证明了风险分级治疗策略的潜力，而新定义将使这类研究更具靶向性和说服力[12]。
其中，双特异性抗体作为一种“即用型”的免疫疗法，为“双重打击”高危患者提供了极具前景的治疗选择。 这类药物通过一端结合T细胞表面的CD3，另一端结合骨髓瘤细胞表面的特异性抗原（如BCMA或GPRC5D），将T细胞重定向至肿瘤细胞并激活其杀伤功能。这种作用机制不依赖于肿瘤细胞内部的信号通路，因此理论上可以克服由复杂基因异常导致的传统药物耐药。临床研究已经证实，靶向BCMA的特立妥单抗、埃纳妥单抗以及靶向GPRC5D的塔奎妥单抗等双特异性抗体，在经多线治疗的复发/难治性MM患者（包括携带高危细胞遗传学异常的患者）中，均能诱导出高比例的深度缓解。未来，将这些高效的免疫疗法前移至“双重打击”NDMM患者的一线或早期治疗中，或与其他药物联合使用，有望改变该群体的生存曲线。
同时，新定义也引发了对“过度治疗”的反思。 对于没有任何高危因素的患者，是否需要接受毒性更大、费用更高的四药联合方案，值得商榷。对于这部分预后良好的患者，一个更温和、更注重生活质量的治疗策略或许是更合理的选择[13]。
当然，新的分层系统并非终点。髓外病变（EMD）、功能性高危（如早期复发）等临床特征背后的遗传学驱动因素仍需深入探索。此外，在全球范围内普及相关的基因检测技术，确保每位患者都能获得精准的风险评估，亦是未来的挑战。
总而言之，IMS/IMWG共识和Kaiser等人的研究为精准识别预后最差的MM患者群体提供了强有力的工具。这不仅是一次诊断标准的更新，更吹响了MM领域向精准风险分级与真正个体化治疗时代迈进的号角。
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