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【寻根溯源】多线治疗失败致多器官衰竭，双特异性抗体如何破局难治性I型冷球蛋白血症？

08月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

单克隆丙种球蛋白病指由B细胞或浆细胞克隆性增殖并产生单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的一组疾病。当M蛋白因其特殊的理化或生物学特性导致器官损伤时，则构成“具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病（MGCS）”。I型冷球蛋白血症（Type 1 Cryoglobulinemia）是MGCS的一种严重类型，其特征为血清中的单克隆免疫球蛋白在体温低于37℃时沉淀，堵塞血管，引发多器官损伤，治疗关键在于清除产生异常蛋白的恶性克隆。然而，对于多线治疗失败的难治性患者，有效的治疗手段非常有限。近期，Haematologica期刊报道了一例难治性I型冷球蛋白血症。面对患者多器官功能衰竭且对多种方案治疗无效的困境，临床医生采用了靶向BCMA和CD3的双特异性抗体——特立妥单抗 (Teclistamab)，成功清除了致病的冷球蛋白，为该类患者提供了新的治疗选择。

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病例介绍：高危浆细胞克隆驱动的难治性I型冷球蛋白血症诊疗历程

患者为65岁男性，既往有高血压、慢性肾病史，因急性肾损伤及双下肢紫癜样皮疹入院。

实验室检查提示急性肾炎综合征，血清蛋白电泳检测到单克隆IgG-λ型M蛋白。血清冷球蛋白水平高达28%，补体水平低下。骨髓活检发现8%的λ限制性浆细胞浸润，荧光原位杂交（FISH）证实存在t(4;14)高危遗传学易位。肾脏穿刺活检病理诊断为冷球蛋白血症性肾小球肾炎。

该患者最终诊断为：具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病（MGCS）——I型冷球蛋白血症（IgG-λ型）。

诊疗经过：柳暗花明，T细胞重定向疗法破解多线耐药困局

该患者的治疗历程充满挑战，对多线标准治疗方案均未产生持久应答。初始采用含硼替佐米的CyBorD方案治疗8个周期后，虽获得血液学部分缓解，但冷球蛋白血症持续存在，并在维持治疗后复发。随后，换用抗CD38单抗达雷妥尤单抗单药及联合硼替佐米的方案，仅获得短暂或部分缓解。在此期间，患者病情持续加重，因反复的高血压危象及感染住院，最终进展为终末期肾病，需依赖血液透析。在疾病再次进展，出现严重皮肤坏死性溃疡、雷诺综合征及心功能急剧恶化后，尝试含来那度胺的化疗方案亦告失败。

面对多线治疗失败的困境，治疗团队决定采用新型免疫疗法——特立妥单抗 (Teclistamab)。作为一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3的双特异性抗体，其作用机制是通过连接浆细胞与T细胞，引导并激活患者自身的T细胞，从而对恶性浆细胞进行精准杀伤。这是一种与既往治疗机制完全不同的T细胞重定向疗法。

该治疗方案取得了显著成效。经过3个周期的治疗，患者血清中的M蛋白消失（免疫固定电泳转阴），冷球蛋白含量降至1%以下，补体水平恢复正常，达到了深度血液学缓解。临床症状亦得到显著改善：下肢坏死性溃瘍完全愈合，雷诺综合征消失，高血压危象及肉眼血尿得以控制，且严重受损的心脏功能也出现好转。目前，患者通过特立妥单抗维持治疗，病情保持持续缓解。

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图.治疗历程：γ球蛋白（总IgG及IgG λ M蛋白峰）、血清游离轻链与补体成分4（C4）水平的动态变化趋势。

寻根溯源：精准靶向，解析双特异性抗体克服耐药的机制与启示

本病例的治疗难点在于，致病的浆细胞克隆携带t(4;14)高危遗传学特征，表现出高度的侵袭性，并对包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗在内的多种药物产生了耐药性，这是导致治疗反复失败的根本原因。

特立妥单抗的成功在于其独特的作用机制，它并非直接作用于浆细胞内部的信号通路，而是通过激活自体免疫系统来清除表达BCMA的浆细胞。这种T细胞重定向疗法提供了一种全新的、与传统药物无交叉耐药的治疗模式，证实了其在克服浆细胞疾病耐药性方面的潜力。

该成功案例为临床实践带来重要启示。首先，对于难治复发的浆细胞疾病，以双特异性抗体为代表的新型免疫疗法可作为重要的治疗选择。其次，深入分析疾病的分子遗传学特征，对于理解疾病生物学行为、预判耐药机制及指导后续治疗选择具有重要价值。最后，此类强效免疫疗法常伴随感染等并发症风险，如本例患者出现的严重感染，提示在治疗过程中必须密切监测免疫功能，并采取积极的预防性抗感染措施及免疫球蛋白补充。

小结

本病例报告首次证实了双特异性抗体特立妥单抗在治疗多线失败、伴有多器官衰竭的难治性I型冷球蛋白血症中的有效性。面对一个对多种标准疗法均耐药的侵袭性浆细胞克隆，特立妥单抗通过重定向T细胞杀伤，迅速清除了致病克隆，带来了持久的血液学和临床缓解。这一案例不仅为同类疾病的治疗提供了极具价值的临床证据，也为双特异性抗体在更广泛的“具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病”领域的应用提供了新的研究方向。

考一考你

对于这例多线治疗失败的难治性I型冷球蛋白血症患者，特立妥单抗（Teclistamab）能够成功清除致病浆细胞克隆的关键作用机制是什么？（）
A. 直接抑制浆细胞内蛋白酶体的活性，从而诱导其凋亡。

B. 通过连接T细胞与浆细胞，引导并激活自体T细胞对恶性浆细胞进行杀伤。

C. 靶向B淋巴细胞表面的CD20抗原，清除产生抗体的B细胞。

D. 增强肾脏对冷球蛋白的清除能力，缓解器官损伤。

上期《【寻根溯源】18个月诊断拉锯战：以快速进展性痴呆为表现的PCNSL，如何突破朊病毒病假阳性迷雾？》答案为A

参考文献

Battaglini J, Henderson J, Sanchorawala V, Szalat R. Teclistamab therapy for refractory type 1 cryoglobulinemia. Haematologica. 2025 Aug 1;110(8):1891-1893.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

08月18日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

治疗关键在于清除产生异常蛋白的恶性克隆。

08月18日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科

好好学习天天向上

08月17日

毛玉英

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅