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2025 WCLC | SAVANNAH研究：EGFR突变伴MET过表达和/或扩增NSCLC的生物标志物一致性及获得性耐药分析

08月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MA03. New Advances in Circulating Biomarkers

摘要号

MA03.03

英文标题

SAVANNAH: Biomarker Concordance and Acquired Resistance in Patients with EGFRm MET-OverExp and / or Amp NSCLC

中文标题

SAVANNAH研究：EGFR突变伴MET过表达和/或扩增的非小细胞肺癌患者的生物标志物一致性及获得性耐药分析

讲者

Christina Baik, Associate Professor

背景

赛沃替尼是一种强效、高选择性且具有中枢神经系统穿透性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂。在II期SAVANNAH研究（NCT03778229）中，奥希替尼联合赛沃替尼在EGFR突变（EGFRm）晚期非小细胞肺癌患者中，对奥希替尼治疗后疾病进展且肿瘤MET高表达（OverExp）和/或扩增（Amp）的患者显示出较高的持久缓解率。本报告通过探索性分析，比较了组织二代测序（NGS）和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测与荧光原位杂交（FISH）±免疫组化（IHC）在检测MET扩增±过表达方面的一致性，并报告了赛沃替尼±奥希替尼获得性耐药机制的血浆分析结果。

方法

EGFRm晚期非小细胞肺癌患者在奥希替尼治疗后疾病进展且出现MET过表达和/或扩增，接受奥希替尼80mg每日一次联合赛沃替尼（300mg每日一次、300mg每日两次或600mg每日一次）或赛沃替尼300mg每日两次联合安慰剂治疗。MET过表达/扩增通过中心实验室确认（IHC [罗氏]：≥50%肿瘤细胞3+强度 [MET IHC3+/≥50%]；FISH [雅培分子]：≥5个MET基因拷贝或MET:CEP7比值≥2 [FISH5+]）或采用更高阈值（MET IHC3+/≥90% [IHC90+]或FISH10+），使用既往奥希替尼进展后获取的组织样本。评估基线组织NGS（FoundationOne® CDx）或基线ctDNA NGS（GuardantOMNI®）与FISH±IHC检测MET扩增的一致性。基线ctDNA含量通过EGFRm（Ex19del/L858R）ctDNA估算。采集基线和治疗终止（TD）时的配对血浆样本进行ctDNA NGS分析以鉴定获得性耐药突变。分析基线EGFRm ctDNA与无进展生存期（PFS）的关联。数据截止日期：2024年8月23日。

结果

在343例基线具有有效ctDNA NGS数据的患者中，229例存在高MET状态（IHC90+和/或FISH10+），114例不存在。总体而言，296/343例（86%）患者在基线时检出EGFRm ctDNA；其中208/296例（70%）和88/296例（30%）分别存在和不存在高MET状态。在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗的高MET患者中，基线未检出EGFRm ctDNA患者的中位PFS（mPFS）数值上长于检出者（mPFS，月[95% CI]：10.4 [5.3, 16.5] vs 5.7 [4.5, 7.4]）。MET ctDNA NGS与MET FISH比较显示中等阳性符合率（PPA，敏感性47%）但高阴性符合率（NPA，特异性86%）。MET组织NGS（n=70）与MET FISH比较显示高PPA（95%）和NPA（86%）。当采用MET IHC90+和/或FISH10+标准时，ctDNA和组织NGS的PPA分别降至36%和62%，但仍保持高特异性（分别为89%和96%）。在105例PFS≥2个月且具有配对基线和TD NGS ctDNA数据的患者中，治疗终止时最常见的获得性耐药相关事件涉及EGFR（13%）、BRAF（11%）、MET（10%）、RAS（8%）和ERBB2/ERBB3（5%）。

结论

基线检出EGFRm ctDNA与高MET状态（IHC90+和/或FISH10+）相关，且在奥希替尼联合赛沃替尼治疗中较未检出者PFS更短，提示其可能为不良预后亚组。MET ctDNA NGS对FISH10+检测具有高特异性但敏感性一般，当同时考虑IHC90+时敏感性进一步降低。赛沃替尼±奥希替尼的获得性耐药突变谱包括已知的靶向耐药和疑似旁路信号通路耐药机制。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽