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2025 WCLC | 表观遗传调控因子ATF7IP基因失活:在肺腺癌中的功能影响

08月14日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Oral

Session Title

OA14. Cancer Evolution and Drug Resistance

摘要号

OA14.04

英文标题

Genetic Inactivation of the Epigenetic Regulator ATF7IP: Functional Impact in Lung Adenocarcinomas

中文标题

表观遗传调控因子ATF7IP基因失活:在肺腺癌中的功能影响

讲者

Juan Morillas, MSc

讲者机构

Josep Carreras Leukemia Research Institute - IJC

背景

肺癌的基因特征分析对改善其诊断和治疗至关重要。致癌基因的鉴定促进了新型有效治疗策略(如酪氨酸激酶抑制剂)的开发。然而迄今为止,基于肿瘤抑制基因(TSGs)失活突变的治疗策略尚未问世。本课题组前期研究发现,表观遗传调控因子ATF7IP在肺腺癌(LuAD)队列中呈现显著的失活突变倾向,使其成为重要的肿瘤抑制基因候选靶点。ATF7IP最明确的功能是促进表观遗传沉默因子SETDB1的核内活性,后者催化基因沉默标记H3K9me3的沉积。鉴于ATF7IP在LuAD发展中的作用尚未阐明,本研究旨在解析其缺失对肿瘤发生的贡献。

方法

选取ATF7IP缺陷型LuAD细胞系,通过多西环素诱导方式恢复野生型ATF7IP表达。通过Western Blot检测多西环素诱导后ATF7IP、SETDB1和H3K9me3的全局水平变化,并利用免疫荧光评估ATF7IP对SETDB1亚细胞定位的影响。为研究ATF7IP对肿瘤生长的影响,使用低吸附96孔板建立肿瘤球模型。为理解ATF7IP对转录的影响,对诱导组和对照组细胞进行批量mRNA-seq。同时进行SETDB1和H3K9me3的ChIP-seq,以评估ATF7IP对SETDB1染色质结合及其功能的影响。

结果

恢复野生型ATF7IP表达导致SETDB1在蛋白水平(而非mRNA水平)积累,伴随H3K9me3的全局增加。ATF7IP缺陷型肺癌细胞中SETDB1主要定位于胞质,恢复ATF7IP后转位入核。过表达野生型ATF7IP可显著抑制ATF7IP缺陷细胞的肿瘤球生长,而对照细胞不受影响。ATF7IP在缺陷细胞中的重表达导致全局转录抑制,减数分裂、细胞外基质重塑和神经发育相关基因显著下调,内源性逆转录病毒(如DHRS2)衍生的转录本也受到显著抑制。ChIP-seq显示ATF7IP促进SETDB1与染色质的结合,并在SETDB1峰周围区域沉积H3K9me3。下调基因与SETDB1结合峰显著邻近。值得注意的是,SETDB1结合于基因组中散在分布的锌指蛋白(ZFPs)基因簇的3'端,以及其他成簇基因家族。

结论

本研究提供了ATF7IP作为肿瘤抑制基因的证据,并探讨了ATF7IP缺失在LuAD细胞中引发的分子和细胞水平后果。我们揭示了ATF7IP缺陷肿瘤中失调的信号通路及介导这些变化的表观遗传机制。这些知识帮助我们识别ATF7IP缺陷细胞可能依赖的上下游通路,这些通路可作为潜在的药理学靶点,从而选择性攻击肿瘤细胞。

责任编辑:肿瘤资讯-丹忱
排版编辑:肿瘤资讯-丹忱


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