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2025 WCLC | 放射治疗重塑CDKN2A/p16野生型上皮样间皮瘤的免疫应答性肿瘤微环境

08月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Oral

Session Title

OA12. Novel Clinical Approaches and Translational Investigation in Mesothelioma

摘要号

OA12.04

英文标题

Radiation Reprograms CDKN2A/p16 Wild Type Epithelioid Mesothelioma Towards an Immune Responsive Tumor Microenvironment

中文标题

放射治疗重塑CDKN2A/p16野生型上皮样间皮瘤的免疫应答性肿瘤微环境

讲者

Marc De Perrot, MD

讲者机构

Princess Margaret Cancer Centre

背景

我们开发了一种新的胸膜间皮瘤治疗模式，采用加速亚消融性半胸放疗（hemi-RT）联合同期增量照射，一周后实施手术。在SMART试验中，采用25Gy/5次每日分割的hemi-RT剂量后进行胸膜外全肺切除术，该方法在上皮样间皮瘤中显示出令人鼓舞的结果。SMARTER试验证实了肺保留手术前使用高达12Gy/3次隔日分割的hemi-RT剂量的安全性。本分析通过相关研究阐明放疗后免疫激活机制，并筛选预测疗效的潜在生物标志物。

方法

对SMART方案（n=48）和SMARTER方案（n=24）治疗患者的肿瘤样本进行单细胞RNA测序、质谱流式细胞术（CyTOF）、转录组学（Nanostring）和多重成像质谱分析。在SMARTER试验（n=24）中，进行血清Luminex检测，样本采集时间点包括放疗前、手术时（放疗后9±2天）和随访期间（术后6±2周）。通过FISH检测CDKN2A/p16纯合缺失（p16HD），免疫组化检测BAP1缺失。

结果

放疗后循环CXCL10、FLT3L和IL-5显著升高。多因素分析显示，术后持续CXCL10上调与更长总生存期（OS）相关，且独立于肿瘤组织学、肿瘤体积、淋巴结转移、T分期和BAP1缺失状态。放疗后CXCL10上调见于CDKN2A/p16野生型（p16WT）肿瘤，且与其基线水平呈负相关（r=-0.53，p=0.006）。基线时，上皮样p16WT肿瘤细胞具有I型干扰素（IFN-I）应答特征，伴随VSIR (VISTA)上调，以及由VSIG4+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）形成的免疫抑制性肿瘤微环境。BAP1缺失与肿瘤细胞中干扰素基因刺激因子TMEM173（STING）表达下调相关，而BAP1野生型则无此现象。p16HD肿瘤细胞呈现癌症相关成纤维细胞（CAF）样表型，表达TNFα信号通路，并促进炎症性肿瘤微环境。放疗诱导上皮样p16WT肿瘤细胞中CDKN1A/p21表达，促进适应性免疫应答，表现为TAMs中CXCL10和SLAMF7上调，以及细胞毒性CD8+ T细胞的再激活。在BAP1缺失肿瘤中，免疫应答主要由干扰素通路介导，而在BAP1野生型肿瘤中则由TNFα信号通路主导。

SMART试验回顾性分析显示，上皮样p16WT间皮瘤患者接受亚消融性半胸放疗联合手术后5年无病生存率（DFS）和总生存期（OS）分别达54%和60%，其中BAP1缺失亚组疗效更显著（5年DFS率、OS率分别为60%、70%）。最佳OS与SLAMF7（r=0.81，p=0.0008）和CXCL10（r=0.73，p=0.004）上调显著相关。CDKN1A/p21+肿瘤细胞通过与CAFs相互作用促进上皮-间质转化（EMT），并在非上皮样间皮瘤中抑制干扰素应答。矛盾的是，放疗在p16HD肿瘤细胞中上调干扰素刺激基因，同时抑制肿瘤微环境。

结论

本研究证实放疗对上皮样p16WT间皮瘤的潜在获益。BAP1缺失导致肿瘤细胞中STING表达下调，但促进放疗后更强的适应性免疫激活。通过分子水平解析放疗应答机制，我们发现了具有不同治疗反应特征的异质性肿瘤微环境，为间皮瘤的个体化治疗提供了理论依据。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno