本文将详细阐述可切除N2期NSCLC全身治疗的演进历程。从传统化疗的微小进步，到免疫治疗和靶向治疗带来的范式转变，我们将以关键的III期临床试验数据为依据，描绘这一领域的革命性进展。
奠基石：围手术期化疗的有限获益
在免疫和靶向治疗时代到来之前，以铂类为基础的双药化疗是围手术期全身治疗的唯一选择。经过数十年的探索，多项大型临床试验和荟萃分析最终确立了其在可切除NSCLC中的地位。
获益幅度：无论是在术前（新辅助）还是术后（辅助）给予化疗，与单纯手术相比，均能带来虽小但具有统计学意义的生存获益[1]。
具体数值：这一获益具体表现为，在5年总生存率上实现了约5%的绝对值提升[2]。
新辅助 vs. 辅助：大量研究对比了两种给药时机的优劣，结论是在总生存期上两者并无显著差异[1]。但新辅助化疗在理论上具有一些优势，例如患者对治疗的耐受性更好、依从性更高，并且能够通过术后病理标本在体内直接评估肿瘤对化疗的敏感性[2]。
尽管获益有限，但围手术期化疗的这5%的生存提升，为后续所有现代临床试验的对照组设立了基准，是评估所有新疗法价值的“奠基石”。
驱动基因阴性NSCLC的新标准：围手术期免疫化疗
这是近十年来可切除NSCLC治疗领域最重大的突破。其核心策略是在标准化疗的基础上，联合应用免疫检查点抑制剂（ICI），以期在杀灭肿瘤细胞的同时，激活患者自身的抗肿瘤免疫反应。多项III期临床试验证实了这一策略的巨大成功。
CheckMate-816研究（新辅助模式）
设计：针对IB期（肿瘤≥4 cm）- IIIA期NSCLC患者，随机分为三周期“纳武利尤单抗（Nivolumab）+ 化疗”组 vs. “化疗”组，治疗结束后接受手术 [3]。
结果：在两个主要终点上均取得了压倒性优势。
pCR率：免疫化疗组高达24.0%，而单纯化疗组仅为2.2% [3]。
EFS：中位EFS分别为31.6个月 vs. 20.8个月，疾病进展/复发/死亡风险降低37%（HR=0.63） [3]。
OS：长期随访数据证实了明确的总生存获益，5年OS率为65.4% vs. 55.0%（HR=0.72）[4]。这是首个证实新辅助免疫治疗可带来OS获益的III期研究。
KEYNOTE-671研究（围手术期模式）
设计：针对II、IIIA或IIIB（N2）期NSCLC患者，随机分为“帕博利珠单抗+ 化疗”新辅助治疗（4周期）→ 手术 → “帕博利珠单抗”辅助治疗（最多13周期）组 vs. “安慰剂 + 化疗”→ 手术 → “安慰剂”组。这是一个完整的“围手术期”全程干预设计[5]。
结果：同样在两个主要终点上取得重大成功。
EFS：免疫治疗组中位EFS尚未达到，而对照组仅为17.0个月，风险降低42%（HR=0.58） [5]。
OS：证实了显著的总生存获益，死亡风险降低28%（HR=0.72）[5]。
pCR率：18.1% vs. 4.0% [5]。
AEGEAN研究（围手术期模式）
设计：针对II至IIIB（N2）期NSCLC患者，随机分为“度伐利尤单抗（Durvalumab）+ 化疗”新辅助治疗（4周期）→ 手术 → “度伐利尤单抗”辅助治疗（12个月）组 vs. 对照组 [6]。
结果：同样达到了两个主要终点。
EFS：显著改善，风险降低32%（HR=0.68） [6]。
pCR率：17.2% vs. 4.3% [6]。
N2亚组分析：专门针对N2期患者的亚组分析证实，EFS获益在该人群中同样稳健（HR=0.63） [7]。
驱动基因阳性（EGFR突变）NSCLC的精准治疗范式
对于携带EGFR等敏感驱动基因突变的患者，其治疗策略完全不同。免疫治疗在这部分人群中效果不佳，治疗的核心是精准靶向药物。
辅助靶向治疗的里程碑——ADAURA研究
设计：针对已完全切除的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，在完成标准手术和可选的辅助化疗后，随机接受为期三年的辅助奥希替尼或安慰剂治疗 [2]。
结果：取得了肿瘤学历史上最积极的研究结果之一。
DFS：带来了前所未有的无病生存期获益。
OS：实现了里程碑式的总生存获益，死亡风险显著降低51%（HR=0.49） [8]。5年OS率在奥希替尼组为88%，而安慰剂组为78%。
结论：对于可切除的EGFR突变NSCLC（包括N2期），术后辅助奥希替尼治疗已成为无可争议的全球标准治疗。
新辅助靶向治疗的里程碑——NeoADAURA研究
设计：该研究纳入了II-IIIB期（N2）的可切除EGFR突变NSCLC患者，随机分为三组：奥希替尼联合化疗、奥希替尼单药、或单纯化疗，术后所有符合条件的患者均可接受辅助奥希替尼治疗 [9]。
结果：NeoADAURA研究达到了其主要终点，证实了新辅助奥希替尼的显著疗效 [9]。
MPR率：奥希替尼联合化疗组和单药组的MPR率分别为26%和25%，均显著优于单纯化疗组的2%。淋巴结降期：对于基线N2阳性的患者，奥希替尼联合化疗组和单药组的淋巴结降期（至N0/N1）率均为53%，远高于化疗组的21%。
手术可行性：超过90%接受奥希替尼治疗的患者成功接受了手术，且R0切除率高。
结论：NeoADAURA研究首次通过III期试验证实，在新辅助阶段使用奥希替尼（无论是否联合化疗），均能为EGFR突变的可切除NSCLC患者带来显著的病理学缓解和淋巴结降期，且不影响手术可行性。这标志着新辅助靶向治疗从探索正式迈入了高级别循证医学证据支持的时代。
核心要点与引申思考
这些新疗法的成功，已经强制性地在可切除NSCLC的治疗路径中形成了一个基于分子分型的“二分法”。其内在逻辑是：
CheckMate-816、KEYNOTE-671等研究，在广泛的、主要是驱动基因阴性的人群中，证明了免疫化疗的OS获益 [4]。
ADAURA研究，在特定的EGFR突变人群中，证明了辅助奥希替尼的巨大OS获益 [8]。
这两种治疗策略的机制和目标人群是互斥的。对EGFR突变患者使用免疫化疗，效果不佳且可能增加毒性；对驱动基因阴性患者使用EGFR-TKI，则完全无效。
因此，在为N2期患者制定围手术期治疗方案前，进行EGFR及其他驱动基因的检测，已不再是晚期疾病的专利，而是成为了早期疾病治疗决策的绝对前提。
此外，围手术期免疫治疗的成功，也正在重新定义外科医生的角色和“可切除性”的概念。
在过去，对于巨大或多站的N2期疾病，手术常被视为高风险、低回报的选择，许多患者因此被归为“不可切除” [10]。
现在，高效的新辅助免疫化疗能够诱导显著的肿瘤降期和淋巴结清除（高pCR/MPR率） [11]。
这意味着，许多过去被认为“不可切除”的患者，在接受了有效的全身治疗后，可能转变为可以安全实施R0切除的候选者。
这不仅扩大了能够接受根治性手术的患者群体，也改变了外科医生的角色——从过去作为首要治疗的执行者，转变为多学科团队中，在全身疾病得到有效控制后，负责提供关键局部治疗的合作伙伴。“可切除性”的判断，正逐渐从依赖于初诊时的影像，转向更多地依赖于对新辅助治疗的反应。
1. Tao X, Yuan C, Zheng D, Ye T, Pan Y, Zhang Y, Xiang J, Hu H, Chen H, Sun Y. Outcomes comparison between neoadjuvant chemotherapy and adjuvant chemotherapy in stage IIIA non-small cell lung cancer patients. J Thorac Dis. 2019 Apr;11(4):1443-1455. doi: 10.21037/jtd.2019.03.42. PMID: 31179087; PMCID: PMC6531706.
2. John AO, Ramnath N. Neoadjuvant Versus Adjuvant Systemic Therapy for Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: The Changing Landscape Due to Immunotherapy. Oncologist. 2023 Sep 7;28(9):752-764. doi: 10.1093/oncolo/oyad125. PMID: 37338126; PMCID: PMC10485299.
3. 金莉,周彩存. 肺癌围手术期免疫治疗的进展、争议与共识[J]. 中国肿瘤临床,2024,51(16):817-821. DOI:10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20240990.
4. Neoadjuvant Nivolumab (Opdivo) Plus Chemotherapy Improves Overall Survival in Resectable NSCLC - Oncology News Central, accessed July 14, 2025, [https://www.oncologynewscentral.com/nsclc/neoadjuvant-nivolumab-plus-chemotherapy-improves-overall-survival-in-resectable-nsclc]
5. KEYNOTE-671 - Clinical Trial Results | HCP, accessed July 14, 2025, [https://www.keytrudahcp.com/efficacy/nsclc-perioperative-regimen/]
6. Perioperative Durvalumab for Resectable NSCLC - Project, accessed July 14, 2025, [https://medcomms.project.mimsit.net/wp-content/uploads/sites/6/2024/09/WCLC-2024-AEGEAN-EFS-Update-John-Heymach-Slides-HK-10848.pdf]
7. Outcomes with perioperative durvalumab (D) in pts with resectable NSCLC and baseline N2 lymph node involvement (N2 R-NSCLC): An exploratory subgroup analysis of AEGEAN. - ASCO Publications, accessed July 14, 2025, [https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8011]
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11. Xu Z, Xing P, Ma D, Zhu Y, Ying J, Li J. [Review on Treatment Modalities for Resectable IIIa/N2 Non-small Cell Lung Cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2019 Feb 20;22(2):111-117. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2019.02.06. PMID: 30827328; PMCID: PMC6397938.
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