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基于历史数据关联性为复发性胶质母细胞瘤临床试验设定客观缓解率目标

08月13日

来源：肿瘤资讯

背景：持久的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）是评估抗癌疗效的重要终点。然而，在复发性胶质母细胞瘤（rGBM）的单臂II期临床试验中，ORR的目标值设定往往缺乏历史数据支持，且其与总生存期（OS）的关联也不明确。

方法：本研究系统性回顾了过往rGBM临床试验中的68个治疗臂，共涉及4793名患者，旨在为未来的单臂II期试验设定一个有数据支持的、有临床意义的ORR目标值。研究者对不同类别疗法的历史ORR进行了荟萃分析，并评估了ORR与中位总生存期（mOS）之间的相关性。

结果：历史数据显示，不同疗法的ORR基准值差异显著：
细胞毒性化疗：ORR ≈ 6.1% (其中洛莫司汀和替莫唑胺约为7.6%)

生物制剂（非抗血管生成）：ORR ≈ 3.4%

免疫治疗：ORR ≈ 8.0

抗血管生成药物：ORR ≈ 26.8%

重要的是，研究者发现对于化疗、生物制剂和免疫治疗，ORR与mOS之间存在强烈的正相关性（R²=0.39, P<0.0001），其关系可近似为：mOS (周) = 1.4 × ORR(%) + 24.8。然而，抗血管生成药物的ORR与mOS之间无相关性。

基于此模型，并以历史对照（洛莫司汀/TMZ）的ORR（7.6%）为基准，研究者计算得出：在一个样本量≥40例患者的试验中，若要证实新疗法的ORR优于历史对照且具有足够的统计学效能（>80%），其目标ORR需设定在>25%。

结论：本研究为rGBM单臂II期试验的设计提供了数据驱动的指导。研究者建议，对于非抗血管生成类新药，应将目标ORR设定为>25%（这预示着mOS可能达到约15个月），且样本量应不少于40例，这样才能令人信服地证明其具有超越历史标准的抗肿瘤活性。

引言

客观缓解率（ORR），即肿瘤体积持续缩小达到一定标准的患者比例，是FDA认可的可用于支持药物批准的有效终点。在许多实体瘤中，ORR常被用于单臂II期试验以初步评估新药疗效。然而，在复发性胶质母细胞瘤（rGBM）领域，由于历史数据的异质性和缺乏整理，单臂试验的ORR目标值设定往往是随意的，导致研究结果难以横向比较和解读。

本研究旨在解决这一问题。研究者通过对过去数十年rGBM临床试验数据的系统性回顾和荟萃分析，试图回答两个核心问题：

1. 对于不同类型的治疗（化疗、靶向、免疫等），其在rGBM中的历史ORR基准值是多少？

2. 在rGBM中，ORR这个影像学终点，是否能有效地预测患者的最终生存获益（mOS）？

基于这两个问题的答案，研究者旨在为未来的rGBM单臂II期试验提出一个合理的、有数据支持的ORR目标值。

方法

研究者系统性地检索并筛选了关于rGBM的II期和III期临床试验，共纳入68个独立的治疗臂，涉及4793名患者。研究者将这些疗法分为四类：细胞毒性化疗、生物制剂（不包括抗血管生成药物）、抗血管生成药物和免疫治疗，并提取了每个治疗臂的ORR（根据RANO或类似标准定义）和mOS数据。采用随机效应模型对各类别疗法的ORR进行荟萃分析，以建立历史基准。随后，通过荟萃回归分析评估ORR与mOS之间的相关性。最后，基于统计学功效计算，为未来的单臂试验设定推荐的ORR目标值。

结果

各类疗法的历史ORR基准

荟萃分析显示，rGBM对不同疗法的客观缓解率差异巨大：

细胞毒性化疗 (21个治疗臂, 1822例患者)：汇总ORR为6.1%。其中，最常用的对照药物洛莫司汀（CCNU）和替莫唑胺（TMZ）的ORR分别为7.59%和7.57%。

生物制剂 (20个治疗臂, 1249例患者)：汇总ORR为3.37%。除针对BRAF突变的靶向治疗外，大多数生物制剂的缓解率极低。

免疫治疗 (11个治疗臂, 436例患者)：汇总ORR为7.97%。

抗血管生成药物 (16个治疗臂, 1286例患者)：汇总ORR为26.8%。这类药物通过改变血管通透性，能导致影像学上的“伪缓解”，因此其ORR被人为地抬高。

ORR与中位总生存期（mOS）的相关性

这是本研究的核心发现。

对于细胞毒性化疗、生物制剂和免疫治疗，研究观察到ORR与mOS之间存在强烈的、显著的正相关性（R²=0.3900, P<0.0001）。通过线性回归，研究者得出了一个预测公式：

mOS (周) = 1.4 × ORR(%) + 24.8

然而，对于抗血管生成药物，其ORR与mOS完全不相关（R²=0, P=0.8937）。这证实了长期以来的临床观察：抗血管生成药物带来的影像学缓解并不能转化为生存获益。

为未来单臂II期试验设定ORR目标

基于上述发现，我们可以为非抗血管生成类新药的II期试验设定一个有意义的ORR目标。研究者以历史标准对照（洛莫司汀/TMZ）的ORR（约7.6%）作为“无效假设”。通过统计学功效计算，研究者得出结论：

在一个样本量≥40例患者的单臂II期试验中，若要以足够的统计学置信度（P<0.01）和效能（>80%）证明新疗法优于历史对照，其观察到的ORR必须超过25%。

根据本研究的回归公式，25%的ORR预示着mOS约为15个月，这相比于历史对照的mOS（约8-9个月）是一个具有临床意义的显著提升。

讨论

本研究首次系统性地整合了rGBM的历史临床试验数据，为评估新药疗效提供了重要的参考基准。分析证实，对于大多数非抗血管生成疗法，ORR是rGBM中一个有意义的替代终点，因为它与患者的最终生存密切相关。然而，对于抗血管生成药物，ORR则是一个具有误导性的指标。

本研究提出的“ORR > 25%，样本量 ≥ 40”为未来rGBM单臂II期试验的“Go/No-Go”决策提供了一个数据驱动的、更为科学的门槛。一个达到了这个门槛的新药，将更有可能在后续的III期随机试验中取得成功。

本研究的局限性包括：分析基于已发表的研究水平数据而非患者个体数据；不同研究在患者选择、影像评估等方面存在异质性；未充分考虑缓解持续时间（DoR）这一重要因素。

参考文献

Ellingson B M, Wen P Y, Chang S M, et al. Objective response rate targets for recurrent glioblastoma clinical trials based on the historic association between objective response rate and median overall survival[J]. Neuro-oncology, 2023, 25(6): 1017-1028.

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱