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从疗效普适到个体化预测，系列研究重塑特立妥单抗在真实世界RRMM治疗中的应用策略

08月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

特立妥单抗的获批为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗带来新希望，但其在临床试验“理想”人群之外的疗效与安全性是临床关注的焦点。已有大规模国际真实世界研究，通过纳入大量不符合关键临床试验入组标准（如既往BCMA治疗史、器官功能不全）的患者，为临床提供了关键答案。其中，特立妥单抗在这些更为复杂的“真实世界”患者中，依然能达到67%的总缓解率，有力地验证了其临床价值。本文将从这一新视角出发，并结合最新发布的MajesTEC-1研究队列及生物标志物分析数据，深度解读该药物如何填补证据空白，并为BCMA序列治疗、疗效预测和感染精细化管理等临床难题提供新思路。

疗效验证于“非合格”人群：特立妥单抗在真实世界的稳健表现

临床试验为新药的获批上市提供了基石性证据，但其严格的入排标准往往会筛选掉一部分病情更复杂、合并症更多的患者。因此，新药在真实临床实践中的表现，能否复现试验中的优异数据，是决定其临床价值的关键。特立妥单抗（Teclistamab）作为全球首个获批上市、并已于2024年6月25日在中国获批的BCMAxCD3双特异性抗体，其真实世界数据尤为引人瞩目^1-3。

近期发表于Blood Cancer Journal的IMWG研究¹，为这一问题提供了重要数据。该研究的亮点之一在于其纳入的患者群体充分代表了“真实世界”的复杂性：在210名重度经治的RRMM患者中，若以关键的MajesTEC-1临床试验标准进行衡量，高达71%的患者会因各种原因（如既往BCMA治疗史、肾功能不全、血细胞计数过低）而被排除在外。在这样一个更具挑战性的人群中，特立妥单抗展现了稳健的疗效。研究显示，其总缓解率（ORR）达到了67%，与MajesTEC-1研究中的63% ORR表现出良好的一致性。另一项来自德国的123例患者真实世界分析也得出了相似结论，在BCMA初治患者中观察到64.5%的ORR，进一步表明特立妥单抗的疗效在临床试验与实践中具有较好的一致性³。

破局BCMA经治困境：序列治疗中的新证据与思考

随着免疫治疗的飞速发展，如何在一种BCMA靶向疗法（如CAR-T或ADC）失败后选择后续治疗，即“BCMA序列治疗”，已成为RRMM领域一个备受关注的临床挑战。MajesTEC-1研究专门设置了C队列，前瞻性地探索了特立妥单抗在BCMA经治人群中的疗效，为这一问题提供了重要的前瞻性数据⁴。

“再挑战”策略获前瞻性研究证实：MajesTEC-1的C队列纳入了40名既往接受过BCMA ADC或/和CAR-T治疗的患者。结果显示，特立妥单抗治疗的ORR仍可达到52.5%，其中位缓解持续时间（DOR）长达14.8个月。这一前瞻性数据表明，对于BCMA经治的患者，后续使用特立妥单抗进行“再挑战”是一种可行的策略，能够为部分患者带来具有临床意义且较为持久的再次缓解机会。

不同前期BCMA疗法或影响后续疗效：真实世界研究提供了更细分的线索。德国的研究发现，既往接受CAR-T（ide-cel）治疗的患者，后续使用特立妥单抗的ORR相对较低（33.3%）；而既往接受ADC（belantamab mafodotin）治疗的患者，ORR则与BCMA初治者相当（73.9%）³。这提示前期BCMA疗法的类型可能会影响后续治疗的疗效，其背后机制可能与T细胞功能状态及BCMA抗原丢失的压力选择有关，值得进一步深入探索。

探索疗效预测因子：迈向“个体化”精准治疗的第一步

为何部分患者对特立妥单抗响应良好，而另一部分则效果不佳？MajesTEC-1研究的生物标志物分析，为了解疗效相关的免疫学因素提供了线索，为实现个体化治疗提供了重要思路⁵。

T细胞的状态与功能是关键： 研究发现，疗效与基线时的T细胞“健康状态”（Immune Fitness）密切相关。数据显示，响应更佳的患者，其治疗前的外周血T细胞总数更高，具有更强增殖潜能的“初始T细胞”（Naive T cells）比例也更高。同时，在骨髓微环境中，其CD8+ T细胞表达穿孔素和颗粒酶B等杀伤分子的能力也更强。相反，疗效不佳的患者，其T细胞则更多地表现出“耗竭”特征，例如高表达PD-1、TIM-3等抑制性受体，且体内具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）比例更高。

可溶性BCMA（sBCMA）而非膜上BCMA表达量，成为潜在预测指标： 研究并未发现肿瘤细胞表面BCMA的表达量或密度与疗效存在显著关联。这一发现可能提示，只要存在BCMA靶点，治疗就可能有效。然而，血液中可溶性BCMA（sBCMA）的水平却与疗效显著负相关。sBCMA水平越高的患者，缓解率越低。分析认为，这主要是因为高水平的sBCMA是高肿瘤负荷的直接体现，而高肿瘤负荷本身又与T细胞耗竭和更差的预后相关。因此，sBCMA有望成为一个简单、易行的预测性生物标志物。

这些发现提示，T细胞重定向疗法的疗效，不仅与药物本身有关，也与患者自身的T细胞功能状态密切相关。

从CRS到感染：精细化管理是安全基石

免疫治疗在带来高效的同时，也伴随着独特的安全性挑战。多项研究均确认，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的临床表现可控。CRS发生率约为54%-65%，但绝大多数为1-2级的轻中度事件，临床上通常易于管理¹⁻⁴。

与此同时，各项研究的数据也反映出，感染是特立妥单抗治疗中一个值得关注的安全信号。在IMWG研究中，观察到56.2%的患者发生感染，其中21.9%为3级及以上的严重感染¹。这一发生率与药物机制相关的B细胞功能抑制及低丙种球蛋白血症有关。因此，在特立妥单抗的临床应用中，对感染的预防和管理应给予高度重视。建立一套标准化的管理流程，包括常规的预防性用药、IVIG的规范化补充、以及对感染早期迹象的警惕与快速干预，是提升治疗安全性的重要措施。

编者按

从“能否用”到“如何用得更好”，是创新药物进入临床实践后的必经之路。

特立妥单抗系列研究的公布，恰恰为“如何用得更好”提供了层层递进的启示。这些研究不再仅仅是重复临床试验的结论，而是将目光投向了临床实践中最真实、最复杂的患者群体和临床问题。更进一步，通过对生物标志物的探索，开始尝试回答“哪些患者获益最大”这一问题。研究结果不仅增强了临床医生在复杂情况下使用特立妥单抗的信心，也为BCMA序列治疗这一前沿课题提供了宝贵的数据支持。同时，研究将免疫状态评估和感染的精细化管理提升到了新的战略高度。对于临床医生而言，深入理解并应用这些来自真实世界和转化研究的宝贵经验，将是合理应用这一治疗工具，为更多RRMM患者带来生存希望的重要一环。

参考文献

[1] Tan, C.R., Asoori, S., Huang, C.Y. et al. Real-world evaluation of teclistamab for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): an International Myeloma Working Group Study. Blood Cancer J. 15, 53 (2025).
[2] Uttervall, K., Nahi, H., Kashif, M. et al. Teclistamab for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Real-World Experience in an Early Access Program. Blood. 140, 12605–12606 (2022).
[3] Riedhammer, C., Bassermann, F., Besemer, B. et al. Real-world analysis of teclistamab in 123 RRMM patients from Germany. Leukemia. 38, 365–371 (2024).
[4] Touzeau, C., Krishnan, A.Y., Moreau, P. et al. Efficacy and safety of teclistamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma after BCMA-targeting therapies. Blood. 144, 2375-2388 (2024).
[5] Cortes-Selva, D., Perova, T., Skerget, S. et al. Correlation of immune fitness with response to teclistamab in relapsed/refractory multiple myeloma in the MajesTEC-1 study. Blood. 144, 615-628 (2024).

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

08月13日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

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08月13日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

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