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复发性胶质母细胞瘤的系统回顾与网络荟萃分析

08月12日

来源：肿瘤资讯

目的：与新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）不同，复发性GBM缺乏公认的标准治疗方案。本研究旨在通过对所有当代随机对照试验（RCTs）进行网络荟萃分析，评估各种治疗方案对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的影响，以探寻是否存在最优的共识治疗。

方法：研究者系统性地检索并纳入了所有关于复发性GBM的RCTs（每组至少20例患者）。采用频率论网络荟萃分析模型，比较不同治疗方案的疗效，并根据其成为最佳治疗的概率进行排序，最后使用CINeMA框架评估了证据的置信度。

结果：共纳入15项RCTs，涉及2194名患者和29个独立的治疗臂，凸显了该领域治疗策略的高度异质性。

总生存期（OS）：网络荟萃分析的概率排序显示，肿瘤电场治疗（TTFields）联合抗VEGF抑制剂的组合，成为改善OS最佳治疗方案的概率最高（P=0.80）。

无进展生存期（PFS）：抗VEGF抑制剂联合洛莫司汀的组合，在改善PFS方面排名第一（P=0.86），且与洛莫司汀单药相比有显著优势（HR 0.57, 95% CI 0.41–0.79）。

然而，由于试验间存在显著的异质性，CINeMA框架对所有分析结果的置信度评级均为“低”至“极低”。

结论：该分析系统性地梳理了大量关于复发性GBM的临床试验，其核心结论是目前尚无任何一种疗法被证实优于其他疗法，从而成为公认的标准治疗。尽管该探索性结果提示联合治疗（特别是包含TTFields或抗VEGF药物的方案）可能具有潜力，但现有证据的质量和试验间的异质性限制了我们得出强有力的结论。未来的研究迫切需要在试验设计和报告方面进行更严格的标准化。

引言

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最致命的原发性脑肿瘤。对于新诊断的GBM，Stupp方案（放疗联合替莫唑胺）是成熟的标准治疗。然而，肿瘤几乎不可避免地会复发。与一线治疗不同，复发性GBM的治疗领域充满了不确定性和争议，缺乏公认的最佳方案。临床实践中，治疗选择五花八门，包括再次手术、再次放疗、烷化剂（如洛莫司汀）、贝伐珠单抗以及各种试验性疗法。

为了系统性地评估和比较这些纷繁复杂的治疗方案，传统的配对荟萃分析（仅能比较两种疗法）已显不足。网络荟萃分析能够整合来自多个试验的直接和间接证据，对所有可用的治疗方案进行统一比较和排序。因此，研究者实施了这项系统回顾与网络荟萃分析，旨在为确定复发性GBM的最佳治疗策略提供当前最高级别的证据。

方法

文献检索与研究选择

研究者遵循PRISMA指南，系统检索了截至2019年7月的多个数据库。纳入标准为：(1) 针对复发性GBM的II期或III期随机对照试验；(2) 每组患者数≥20人；(3) 报告了OS或PFS的风险比（HR）。

数据分析

主要终点为OS，次要终点为PFS。研究者采用频率论网络荟萃分析模型，汇总了HR数据，并根据每种疗法成为最优选择的概率（P-score）对其进行排序。考虑到抗VEGF药物在评估PFS时可能存在的“伪缓解”问题，研究者进行了敏感性分析，仅纳入使用RANO标准的研究，最后使用CINeMA框架对所有结果的证据置信度进行了评估。

结果

纳入研究特征

共纳入15项RCTs，涉及2194名患者和29个独立的治疗臂。这些研究涵盖了多种治疗模式，包括抗VEGF疗法、亚硝基脲类药物、肿瘤电场治疗（TTFields）、PD-1抑制剂等。对照组的设置也各不相同，反映了该领域缺乏标准对照的现状。纳入患者群体的分子标志物（如MGMT甲基化、IDH突变）报告率很低。

总生存期（OS）分析

网络荟萃分析显示，在所有可比较的治疗方案中，TTFields联合抗VEGF抑制剂的组合在改善OS方面排名第一，其成为最佳治疗的概率为80%（图4A）。与洛莫司汀单药相比，该组合的HR为0.51（95% CI 0.15–1.73）。

无进展生存期（PFS）分析

在PFS方面，抗VEGF抑制剂联合洛莫司汀的组合排名最高，其成为最佳治疗的概率为86%。与洛莫司汀单药相比，该组合能显著改善PFS（HR 0.57, 95% CI 0.41–0.79）。

证据置信度评估

尽管上述分析得出了一些排序结果，但CINeMA框架的评估显示，由于研究间的显著异质性、间接性和不精确性，研究者对OS分析结果的置信度为“极低”，对PFS分析结果的置信度为“低”。

讨论与结论

本研究是首个针对复发性GBM所有当代RCTs的网络荟萃分析。该分析清晰地揭示了该领域的两个核心现实：

第一，治疗策略的“百花齐放”与“群龙无首”。 纳入的15项RCTs测试了截然不同的治疗理念，使用了五花八门的对照组，这本身就证明了复发性GBM治疗缺乏共识。

第二，现有证据的局限性。尽管探索性分析提示，包含TTFields或抗VEGF药物的联合治疗可能在OS或PFS方面具有优势，但这些结论的证据强度非常薄弱。试验间的高度异质性（患者选择、分子特征、终点定义等方面的差异）使得任何强有力的结论都难以成立。

研究结果并非要推荐某一种“最佳”疗法，而是要强调当前证据的不足。它向我们发出了一个明确的信号：未来的临床研究必须致力于解决当前存在的问题，例如：

设立标准化的对照臂。
强制性地收集和报告关键分子标志物（IDH, MGMT等）。
采用统一的、标准化的终点评估标准（如RANO标准）。

研究者对复发性GBM的RCTs进行的网络荟萃分析，系统地展示了该领域研究的广度和深度，但其核心结论是，目前尚无一种治疗方案被证实优于其他方案，从而成为公认的标准治疗。考虑到GBM的异质性，联合治疗似乎比单药治疗更具潜力。然而，在得出任何确定性结论之前，迫切需要设计更优、更标准化的未来临床试验。

参考文献

Shervin Taslimi, Vincent C Ye, Patrick Y Wen, Gelareh Zadeh, Lessons learned from contemporary glioblastoma randomized clinical trials through systematic review and network meta-analysis: part 2 recurrent glioblastoma, Neuro-Oncology Advances, Volume 3, Issue 1, January-December 2021, vdab029, https://doi.org/10.1093/noajnl/vdab029

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱

08月13日

王尚凯

封丘县人民医院 | 皮肤科

进行网络荟萃分析，评估各种治疗方案对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的影响，