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洛莫司汀联合贝伐珠单抗治疗胶质母细胞瘤的疗效：一项荟萃分析

08月12日

来源：肿瘤资讯

背景：胶质母细胞瘤（GBM）的预后极差。既往研究提示，洛莫司汀联合贝伐珠单抗可能改善患者的生存，但结论尚存争议。本研究旨在通过荟萃分析，系统性地评估该联合方案治疗GBM的疗效。

方法：研究者检索了PubMed、EMBASE和Cochrane Library数据库，纳入所有比较洛莫司汀联合贝伐珠单抗与对照治疗（洛莫司汀单药、贝伐珠单抗单药或贝伐珠单抗联合伊立替康）用于GBM的临床试验。主要结局指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要结局指标为6个月PFS率。研究者采用均数差（Mean Difference, MD）合并OS和PFS数据，采用风险比（Risk Ratio, RR）合并6个月PFS率数据。

结果：共纳入6项临床试验，包含1095名患者。汇总分析显示，与对照组相比，洛莫司汀联合贝伐珠单抗治疗显著改善了患者的OS（MD = 1.37个月; 95% CI, 0.49-2.25; p = 0.002）、PFS（MD = 1.46个月; 95% CI, 0.27-2.65; p = 0.02）以及6个月PFS率（RR = 2.29; 95% CI, 1.43-3.65; p = 0.0005）。

亚组分析显示，当对照组为贝伐珠单抗单药时，联合治疗的OS获益最为显著（p=0.01）。此外，特定剂量组合[贝伐珠单抗(10 mg/kg, q2w) + 洛莫司汀(90 mg/m², q6w)]显示出最优的生存结局（p=0.003）。

结论：本荟萃分析表明，洛莫司汀联合贝伐珠单抗能够有效延长GBM患者的OS和PFS。这一令人鼓舞的结果值得在未来的大型临床试验中进一步验证。

引言

胶质母细胞瘤（GBM）是侵袭性最强的原发性脑肿瘤，尽管采用了包括手术、放疗和化疗在内的综合治疗，患者预后依然严峻。因此，探索新的治疗策略至关重要。

GBM是一种高度血管化的肿瘤，其生长依赖于血管内皮生长因子（VEGF）通路。基于此，抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗被批准用于复发性GBM的治疗。然而，尽管贝伐珠单抗能带来显著的影像学缓解和PFS延长，但多项大型III期研究未能证实其能带来OS获益。

洛莫司汀是一种经典的亚硝基脲类烷化剂，因其能够穿透血脑屏障，长期以来一直是复发性GBM的标准治疗选择之一。理论上，将抗血管生成药物贝伐珠单抗与细胞毒药物洛莫司汀联合，可能产生协同增效作用。既往已有荟萃分析探讨过该联合方案，但因纳入研究过少，结论存在争议。因此，研究者进行了这项更新的、更全面的荟萃分析，以期为该联合方案的疗效提供更可靠的证据。

方法

纳入与排除标准

研究类型：比较洛莫司汀联合贝伐珠单抗与对照疗法的临床试验（包括随机对照试验和非随机对照试验）。

患者人群：复发性GBM的成年患者。

干预措施：试验组为洛莫司汀联合贝伐珠单抗。

对照措施：贝伐珠单抗单药、洛莫司汀单药或贝伐珠单抗联合伊立替康。

结局指标：报告了OS、PFS或6个月PFS率。

数据检索与提取

研究者检索了PubMed、EMBASE和Cochrane Library数据库，截至2020年6月6日。两名研究者独立进行文献筛选、数据提取和质量评估。

统计分析

采用Review Manager 5.3软件进行统计分析。由于结局指标为时间-事件数据（中位生存期），研究者采用均数差（MD）作为OS和PFS的合并效应量。对于二分类数据（6个月PFS率），采用风险比（RR）作为效应量。考虑到研究间的异质性，采用随机效应模型进行数据合并。研究者还根据对照组类型和药物剂量进行了预设的亚组分析。

结果

研究筛选与特征

初步检索到901篇文献，经筛选后，最终纳入6项临床试验，共涉及1095名患者（治疗组516人，对照组579人）。其中4项为随机对照试验（RCTs），2项为非随机对照试验。

汇总分析结果

总生存期（OS）：汇总分析显示，与对照组相比，洛莫司汀联合贝伐珠单抗显著延长了OS（MD = 1.37个月; 95% CI, 0.49-2.25; p = 0.002）（图1）。

图1

无进展生存期（PFS）：联合治疗同样显著改善了PFS（MD = 1.46个月; 95% CI, 0.27-2.65; p = 0.02）（图2）。

图2

6个月PFS率：联合治疗组的6个月PFS率是对照组的2.29倍（RR = 2.29; 95% CI, 1.43-3.65; p = 0.0005）。

亚组分析

基于对照组的分析：当对照组为贝伐珠单抗单药时，联合治疗显示出最显著的OS获益（MD = 2.72个月, p=0.01）。而当对照组为洛莫司汀单药或贝伐珠单抗联合伊立替康时，OS差异无统计学意义。

基于剂量的分析：剂量组2 [贝伐珠单抗(10 mg/kg, q2w) + 洛莫司汀(90 mg/m², q6w)]显示出最显著的OS获益（MD = 1.95个月, p=0.003）。其他剂量组合的OS获益无统计学意义。

讨论与结论

本荟萃分析的结果表明，在复发性GBM患者中，洛莫司汀与贝伐珠单抗的联合应用不仅能改善PFS，还能带来具有统计学意义的OS获益。这一发现与既往关于贝伐珠单抗单药治疗未能改善OS的结论形成对比，提示洛莫司汀与贝伐珠单抗之间可能存在协同作用。

其潜在机制可能与抗血管生成治疗引起的“血管正常化”有关，即贝伐珠单抗可能通过改善肿瘤微环境，增加洛莫司汀等化疗药物在肿瘤组织中的递送和疗效。

该研究的亚组分析提供了一些有趣的线索。首先，联合治疗相对于贝伐珠单抗单药的优势，要大于其相对于洛莫司汀单药的优势，这提示洛莫司汀在该联合方案中扮演了关键角色。其次，研究者发现了一个特定的剂量组合[贝伐珠单抗(10 mg/kg, q2w) + 洛莫司汀(90 mg/m², q6w)]似乎能带来最大的生存获益。这一发现与一些认为低剂量贝伐珠单抗可能更优的理论相悖，提示在联合治疗中，药物剂量的选择可能非常关键，值得进一步研究。

本研究的局限性在于纳入的研究数量较少（仅6项），且研究间存在一定的异质性。因此，结论需要谨慎解读。

参考文献

Ren X, Ai D, Li T, et al. Effectiveness of lomustine combined with bevacizumab in glioblastoma: A meta-analysis[J]. Frontiers in Neurology, 2021, 11: 603947.

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱

08月13日

夏月琴

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

在复发性GBM患者中，洛莫司汀与贝伐珠单抗的联合应用不仅能改善PFS，还能带来具有统计学意义的OS获益