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疗效再升级，瑞戈非尼联合策略点亮结直肠癌肝转移人群的希望之路

2024年10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

众所周知，肝脏是结直肠癌（CRC）血行转移的最主要靶器官之一，发生肝转移的结直肠癌患者的预后均较差，这也是结直肠癌患者最主要的死亡原因。因此，CRC肝转移的治疗已成为临床诊疗研究的重点领域。近年来，随着治疗手段的日新月异，以瑞戈非尼为基础的联合疗法可实现“1+1＞2”的协同增效效应，为转移性CRC患者的后线治疗提供了新的选择与方向。

我国结直肠癌肝转移患者的生存现状

CRC是常见消化道恶性肿瘤之一。2022年，我国恶性肿瘤新发病例为482.47万，其中约51.71万为结直肠癌，发病率高居恶性肿瘤第2位。肝脏是结直肠癌最常见转移部位，肝转移是导致结直肠癌患者死亡最重要的原因，因此也是临床治疗的难点和热点。初诊时15%~25%的结直肠癌患者被发现有肝转移；完成结直肠癌根治术后仍有15%~25%的患者发生肝转移。CRC发生肝转移后，如不经治疗，中位生存期仅6.9个月；如能获得原发肿瘤及肝转移癌的根治性切除，达到无疾病状态（NED），患者的中位生存期可延长至35个月。数据显示，结直肠癌肝转移患者切除原发肿瘤及肝转移癌后，5年生存率达48.2%。目前已有研究结果表明，通过化疗、放疗、免疫治疗等手段可使10%~30%初诊时无法切除的肝转移癌患者重新获得手术切除机会，并达到与初始可根治性切除患者相近的远期生存率。随着以腹腔镜技术和消融为代表的微创手术在结直肠癌肝转移治疗中的应用，极大地提高了CRC肝转移患者的手术切除率、延长总生存期（OS）等重要问题^[1]。

瑞戈非尼联合策略为结直肠癌肝转移人群的生存助力

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的基于FOLFOX的肝动脉灌注化疗（HAIC）联合瑞戈非尼治疗不可切除的结直肠癌肝转移（CRLM）研究达到其主要研究终点。该研究共计入组35例既往接受过至少2线化疗的CRLM患者35例，给予HAIC（mFOLFOX6）联合瑞戈非尼治疗，结果显示，患者的中位总生存期（OS）达到29.0个月，中位无进展生存期（PFS）为13.0个月，即超过1年时间。对于三线及以上的治疗而言，这一数据的表现相当亮眼。且在客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面，联合治疗6个月后的效果最佳，分别达到80.0%和91.4%，这一研究成果表明，几乎所有患者均能从该联合方案中获益。不仅如此，该治疗方案在安全性方面也表现出色。在治疗过程中，并未出现危及生命的不良事件，这为临床医生提供了信心，也为患者带来了更多的治疗选择。这些数据不仅证实了FOLFOX-HAIC联合瑞戈非尼治疗的潜力，更为CRLM患者的治疗提供了新的希望。

此外，来自中国的REGTAS研究则是专门针对难治性转移性CRC进行了瑞戈非尼与TAS-102联合治疗的疗效和安全性评估，入组者100%为贝伐珠单抗经治的中国转移性CRC患者。结果显示^[2]，瑞戈非尼+TAS-102治疗难治性转移性CRC患者的DCR达84.6%，中位PFS和中位OS达4.9个月和15.4个月，肝转移亚组的中位PFS和中位OS与全人群数据相似，分别为4.4个月和12.7个月。这组数据揭示了瑞戈非尼+化疗在贝伐珠单抗耐药转移性CRC患者后线治疗中发挥的重要作用。此外，瑞戈非尼、TAS-102两种药物均已纳入医保目录，且均为口服药，这为三线及后线贝伐珠单抗耐药的患者提供了更为便捷的治疗选择。

瑞戈非尼联合方案的疗效机制探究

瑞戈非尼作为一种小分子多激酶抑制剂，其作用机制在于抑制肿瘤血管生成、减少肿瘤微环境的免疫抑制作用、控制肿瘤细胞的增殖和转移。在与HAIC联合作用方面，由于HAIC能够引起肿瘤血管的短暂生理变化，如短暂升高的血管内皮生长因子（VEGF）等，而瑞戈非尼恰能阻断这些血管生成因子的作用，恢复正常的血管结构，从而在理论上形成了一种互补的治疗模式。此外，瑞戈非尼能够逆转肿瘤的多药耐药性（MDR），这在与HAIC联合使用时尤为重要，因为HAIC可能面临肿瘤细胞对化疗药物的耐药问题。

在与免疫治疗联用方面，瑞戈非尼可改善肿瘤微环境，增敏免疫治疗。瑞戈非尼独特抑制 CSF1R、TIE2、RAF等靶点，上调NSDHL，靶向p38MAPK通路，减少免疫抑制细胞数量，进而增强机体对肿瘤细胞的免疫应答。REGONIVO研究显示^[3]，瑞戈非尼联合抗PD-1单抗用于转移性CRC后线治疗的ORR为33%，中位PFS为7.9个月，1年OS率达68.0%。值得注意的是，对于mCRC三线及以上非肝转移患者来说，单纯应用TKI药物的ORR为3%，应用TAS-102±贝伐珠单抗的ORR分别为6.3%和0.9%。而REGONIVO研究中的非肝转移亚组的ORR就达到了58.3%。由此可见，瑞戈非尼调节免疫微环境的理论基础和出色的临床反应，已成为免疫的优选搭档。

然而，我们也必须认识到，尽管以瑞戈非尼为基础的联合治疗方案在CRC肝转移患者中展现出巨大的潜力，但其在临床应用中仍需更多的研究来验证其长期效果和安全性。未来，相关研究应如何优化治疗方案，如何更好地管理患者的不良反应，如何进行生物标志物的探索，以预测患者对治疗的反应，进一步提高转移性CRC患者的精准诊疗水平仍有待进一步思考。相信随着临床研究的深入探索，未来将有更多的转移性CRC人群从中获益。

参考文献

1、结直肠癌MDT诊治中国专家共识（2024）.
2、Wang X, et al. 2024 ASCO e15567.
3、Fukuoka S, et al. J Clin Oncol. 2020 Jun 20;38(18):2053-2061.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-jyy