背景：NRG Oncology/RTOG 9802是一项里程碑式的临床试验，它首次证实了在放疗（RT）后加入辅助化疗（PCV方案）能够为高危低级别胶质瘤（LGG）患者带来总生存（OS）获益。本研究旨在对该试验的样本进行事后综合基因组分析，以评估2016年WHO分子分型（基于IDH突变和1p/19q共缺失状态）的预后和预测价值。
方法：研究者对RTOG 9802试验中106例有可用组织样本的患者进行了全面的分子分析。通过测序和免疫组化确定IDH1/2突变状态，通过拷贝数阵列确定1p/19q共缺失状态，并将患者分为三个WHO分子亚组：IDH野生型（IDHwt）、IDH突变/非共缺失型（IDHmut/non-codel）和IDH突变/共缺失型（IDHmut/codel）。采用Cox比例风险模型评估分子分型对预后（生存差异）和预测（治疗获益差异）的影响。
结果：关于预后价值，WHO分子分型是PFS和OS的强大独立预后因素。IDHmut/codel亚组的预后最佳，IDHmut/non-codel亚组居中，而IDHwt亚组的预后最差，其生存曲线接近胶质母细胞瘤。
关于预测价值，在调整了临床变量后，分析显示：
在IDH突变/非共缺失亚组中，加用PCV化疗显著改善了PFS（HR: 0.32, P=.003）和OS（HR: 0.38, P=.013）。
在IDH突变/共缺失亚组中，加用PCV化疗同样显著改善了PFS（HR: 0.13, P<.001）和OS（HR: 0.21, P=.029）。
相比之下，在IDH野生型亚组中，加用PCV化疗并未带来任何PFS或OS的显著获益。
结论：本研究首次在一项改变临床实践的随机试验中，证实了WHO分子分型对于高危LGG患者具有强大的预测价值。重要的是，研究结果表明，无论1p/19q共缺失状态如何，所有IDH突变的高危LGG患者都能从放疗后的PCV辅助化疗中获益，而IDH野生型患者则不能。
引言
弥漫性低级别胶质瘤（LGG, WHO II级）的治疗长期存在争议。NRG Oncology/RTOG 9802是一项里程碑式的III期临床试验，该试验将高危LGG患者（定义为年龄≥40岁或次全切除/活检）随机分配至单纯放疗（RT）组或RT后接受PCV（丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱）辅助化疗组。其长期随访结果首次证实，增加PCV辅助化疗能显著延长患者的总生存期（OS），从而改变了临床实践。
自该试验设计以来，领域内对胶质瘤的分子生物学认识取得了巨大进步。特别是IDH1/2突变和1p/19q共缺失状态的发现，重塑了胶质瘤的诊断体系，并形成了2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类的基础。该分类将弥漫性胶质瘤主要分为三个分子亚组：IDH突变且1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤（IDHmut/codel）、IDH突变但1p/19q完整的星形细胞瘤（IDHmut/non-codel）以及IDH野生型的星形细胞瘤（IDHwt）。
尽管这些分子标志物的预后价值已在大量回顾性研究中得到证实，但它们对特定治疗（如PCV化疗）的预测价值，尤其是在前瞻性随机试验的背景下，尚不完全清楚。本研究旨在利用RTOG 9802试验宝贵的临床数据和生物样本，进行全面的事后基因组学分析，以阐明WHO分子分型在高危LGG治疗中的预后和预测意义。
方法
组织队列与分子分析
研究者从参与RTOG 9802试验的251名患者中，收集了116例（46%）有足够组织样本的病例进行分析。采用多平台技术进行综合基因组分析：
IDH1/2突变：通过IDH1-R132H特异性抗体免疫组化（IHC）和定制化的Ion AmpliSeq靶向测序进行检测。
1p/19q共缺失：通过Affymetrix Oncoscan或Illumina 450K甲基化阵列进行拷贝数变异分析。
其他基因：同时检测了ATRX, CIC, FUBP1, TERT启动子等与胶质瘤相关的基因突变。
MGMT启动子甲基化：通过甲基化阵列进行评估。
统计分析
本研究的主要目的是评估WHO分子分型（IDHwt, IDHmut/non-codel, IDHmut/codel）的预后和预测价值。OS和PFS通过Kaplan-Meier法进行估计。使用Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析，以评估各分子标志物的独立预后价值。通过检验治疗与分子亚组之间的交互作用，来评估其预测价值。
结果
分子图谱
在106例可进行完整分子分型的患者中，26例（24%）为IDHwt，43例（41%）为IDHmut/non-codel，37例（35%）为IDHmut/codel。
WHO分子分型的预后价值
多变量分析证实，在校正了年龄、手术范围、治疗等临床因素后，WHO分子分型是OS和PFS的独立、强大的预后因素（P<.001）。三个亚组的生存曲线呈现出清晰的分层：
IDHmut/codel亚组预后最佳（中位OS: 13.9年）。
IDHmut/non-codel亚组预后居中（中位OS: 6.9年）。
IDHwt亚组预后最差（中位OS: 1.9年），其生存曲线与胶质母细胞瘤（GBM）相似。
WHO分子分型的预测价值
这是本研究最重要的发现。研究者分析了在不同分子亚组中，增加PCV化疗相对于单纯放疗的获益情况：
在IDHmut亚组中（下图A, B），RT+PCV组相比单纯RT组，显著改善了OS（HR: 0.21, P=.029）和PFS（HR: 0.13, P<.001）。
在IDHmut/non-codel亚组中（下图C, D），RT+PCV组相比单纯RT组，同样显著改善了OS（HR: 0.38, P=.013）和PFS（HR: 0.32, P=.003）。
然而，在IDHwt亚组中（下图E, F），两组间的OS和PFS无显著差异，表明增加PCV化疗并未给该亚组患者带来生存获益。
讨论与结论
本研究首次在一项具有长期随访数据且改变了临床实践的III期随机试验中，系统地验证了2016 WHO分子分型的预后和预测价值。其结果强有力地证实，WHO分子分型不仅是一个强大的预后工具，能够将高危LGG患者清晰地分层为三个预后迥异的群体；更重要的是，它还是一个关键的预测工具，能够预测患者能否从PCV辅助化疗中获益。
本研究的核心结论是，对于高危LGG，PCV辅助化疗的获益人群是IDH突变的患者，而与1p/19q共缺失状态无关。无论是IDH突变的少突胶质细胞瘤（共缺失）还是星形细胞瘤（非共缺失），都能从PCV治疗中获得显著的生存延长。这一发现为临床决策提供了最高级别的证据支持。
与此同时，本研究也揭示了IDH野生型LGG的独特性质。这类肿瘤患者不仅预后极差，其生存曲线与GBM高度重合，而且他们不能从PCV化疗中获益。这提示IDH野生型LGG在生物学行为和治疗反应上更接近于GBM，应考虑采用针对GBM的治疗策略，而非传统的LGG治疗方案。
总之，NRG Oncology/RTOG 9802的这项事后分子分析，为我们理解高危LGG的治疗提供了全新的视角，并为实现基于分子标志物的精准治疗奠定了坚实的基础。
Bell E H, Zhang P, Shaw E G, et al. Comprehensive genomic analysis in NRG oncology/RTOG 9802: a phase III trial of radiation versus radiation plus procarbazine, lomustine (CCNU), and vincristine in high-risk low-grade glioma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(29): 3407-3417.
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