背景：复发性高级别胶质瘤（HGG）患者预后极差，迫切需要创新的治疗方法。本研究旨在比较在接受肿瘤切除术的复发性HGG患者中，vocimagene amiretrorepvec（Toca 511）联合氟胞嘧啶（Toca FC）治疗与标准治疗（SOC）的总生存期（OS）。
方法：TOCA 5是一项在美国、加拿大、以色列和韩国的58个中心进行的开放标签、随机、3期临床试验。研究纳入了因首次或第二次复发的胶质母细胞瘤（GBM）或间变性星形细胞瘤（AA）而接受肿瘤切除术的患者。患者以1:1的比例随机分配至Toca 511/FC组（n=201）或研究者选择的单药标准治疗（SOC）对照组（n=202）。
Toca 511/FC组患者在手术时于切除腔壁内注射Toca 511，术后约6周开始口服Toca FC。SOC对照组患者接受研究者选择的单一标准疗法，包括洛莫司汀、替莫唑胺或贝伐珠单抗。主要终点是总生存期（OS），定义为从随机化至任何原因死亡的时间。
结果：共403名随机化患者被纳入意向治疗（ITT）分析（中位年龄56岁；62.5%为男性）。在中位22.8个月的随访后，共发生271例死亡事件。Toca 511/FC组的中位OS为11.1个月，而SOC对照组为12.2个月，两者无统计学显著差异（风险比 [HR]: 1.06; 95% CI: 0.83-1.35; P = .62）。各次要终点（如持久缓解率）也未显示出组间差异。两组的不良事件发生率相似。
结论：在因首次或第二次复发的GBM或AA而接受肿瘤切除术的患者中，与标准治疗相比，Toca 511联合Toca FC方案未能改善患者的总生存期或其他疗效终点。
引言
高级别胶质瘤（HGGs），包括III级间变性星形细胞瘤（AA）和IV级胶质母细胞瘤（GBM），是侵袭性极强的原发性脑肿瘤。尽管接受了包括手术、放疗和替莫唑胺化疗在内的标准治疗（SOC），但几乎所有HGG患者最终都会复发，且复发后的治疗选择有限，预后极差。
Vocimagene amiretrorepvec（Toca 511）是一种在研的γ-逆转录病毒复制载体，其携带的基因编码一种优化的酵母胞嘧啶脱氨酶。该酶能在肿瘤微环境中将前药5-氟胞嘧啶（5-FC，即Toca FC）高效转化为抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）。这种原位转化旨在实现局部高浓度的化疗效应，同时避免全身性毒副作用。临床前研究表明，该疗法不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能清除肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞），从而激活持久的抗肿瘤免疫反应。一项早期的I期临床试验（NCT01470794）在复发性HGG患者中观察到了持久的完全缓解。
基于这些鼓舞人心的早期数据，研究者设计并完成了这项III期随机临床试验（TOCA 5），旨在明确Toca 511联合Toca FC对比标准治疗在复发性HGG患者中的疗效与安全性。
方法
研究设计
本研究是一项多中心、随机、开放标签的3期临床试验，旨在比较Toca 511/FC与研究者选择的SOC（洛莫司汀、替莫唑胺或贝伐珠单抗）在复发性HGG患者中的疗效。研究方案获得了各中心机构审查委员会的批准，所有患者均签署了知情同意书。
患者纳入标准包括：年龄18至75岁；经组织学证实的首次或第二次复发的GBM或AA；肿瘤大小1至5cm；Karnofsky体能状态（KPS）评分≥70。
随机化与干预
患者在接受肿瘤切除术时以1:1的比例随机分组，分层因素包括IDH1突变状态、KPS评分和地理区域。
Toca 511/FC组：手术时，将Toca 511注射至切除腔壁。术后约6周，患者开始口服Toca FC（每6周为一个周期，每日服药，持续7天）。
SOC组：术后约6周，患者开始接受研究者选择的单药标准治疗（洛莫司汀、替莫唑胺或贝伐珠单抗）。
研究终点
主要终点：总生存期（OS）。
次要终点：安全性、持久缓解率（DRR）、持久缓解持续时间、12个月OS率等。
统计分析
本研究旨在检测OS的风险比（HR）为0.685，在双侧α=0.05的条件下，需要257个死亡事件以达到85%的统计学把握度。所有疗效分析均基于意向治疗（ITT）人群。
结果
患者特征与治疗情况
共403名患者被随机分配（Toca 511/FC组201人，SOC组202人）。两组的基线人口统计学和临床特征均衡。在Toca 511/FC组，98%的患者接受了至少一个周期的Toca FC治疗；在SOC组，70%的患者接受了至少一个周期的药物治疗。
疗效结果
主要终点：研究未达到其主要终点。Toca 511/FC组的中位OS为11.1个月，SOC组为12.2个月（HR: 1.06; 95% CI: 0.83-1.35; P = .62）。
次要终点：所有预设的次要终点均未显示出统计学上的显著差异。
亚组分析
在预先计划的亚组分析中，对于IDH1突变或AA组织学的患者，Toca 511/FC治疗并未显示出显著的OS获益。
然而，在对第二次复发的患者亚组（n=60）进行的分析中，观察到一个积极的信号：Toca 511/FC组的中位OS为21.8个月，而SOC组为11.1个月（HR: 0.43; 95% CI: 0.21-0.87; P = .02）。但此结果在多重性校正后不具有统计学显著性。
安全性
两组的治疗相关不良事件发生率相似，未发生与治疗相关的死亡事件。Toca 511/FC方案的耐受性良好。病毒载体（Toca 511）的DNA和RNA在血液中仅为一过性检出，未发现持续存在或克隆扩增的证据。
讨论与结论
与近期在复发性HGG领域其他几项大型临床试验（如CheckMate-143, INTELLANCE-2, GLOBE）的阴性结果类似，TOCA 5试验也未能证实其主要假设。Toca 511联合Toca FC方案对比标准治疗，未能改善复发性HGG患者的总生存期。
尽管总体结果为阴性，但在对第二次复发患者的亚组分析中观察到的生存改善趋势值得关注。这提示该疗法可能在特定患者群体中具有潜在活性，尤其是在IDH1突变或AA组织学的患者中，这些患者通常具有更强的基线免疫功能。然而，由于样本量过小，这些探索性发现需要进一步验证。
本研究的局限性包括：
1、开放标签设计可能引入偏倚。
2、患者接受治疗的周期数较少，可能未能充分发挥药物的免疫调节作用。
3、亚组分析的样本量过小，结论仅为探索性。
4、无法精确评估病毒在切除腔壁内的分布是否达到最优。
在这项针对首次或第二次复发的GBM或AA患者的大型随机临床试验中，与标准治疗相比，Toca 511联合Toca FC方案未能改善总生存期或任何次要疗效终点。在第二次复发的小部分患者亚组中观察到的潜在治疗效果，可能为未来的研究设计（如人群选择、治疗周期数）提供参考信息。
Cloughesy T F, Petrecca K, Walbert T, et al. Effect of vocimagene amiretrorepvec in combination with flucytosine vs standard of care on survival following tumor resection in patients with recurrent high-grade glioma: a randomized clinical trial[J]. JAMA oncology, 2020, 6(12): 1939-1946.
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