目的：本研究旨在通过网络荟萃分析比较基于Stupp方案的多种治疗策略在新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者中的疗效与安全性，并探索在不同O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化状态下患者的最佳治疗选择。
方法：研究者对21项随机对照试验（RCTs）进行了系统回顾和网络荟萃分析，共纳入6478名患者，涉及21种不同的治疗策略。主要疗效终点为总生存期（OS），以风险比（Hazard Ratio, HR）进行评估；安全性终点为≥3级不良事件（AEs），以比值比（Odds Ratio, OR）进行评估。
结果：综合分析显示，无论MGMT启动子甲基化状态如何，肿瘤电场治疗（TTF）联合Stupp方案均展现出最优的总生存期获益。
亚组分析揭示了不同分子亚型患者的最佳选择：
对于MGMT启动子甲基化的患者，洛莫司汀+替莫唑胺联合放疗（LTR方案）或TTF联合Stupp方案提供了最佳的OS（两者疗效相似，HR: 1.03, 95% CI: 0.54-1.97）。
对于MGMT启动子未甲基化的患者，标准化西仑吉肽联合Stupp方案或TTF联合Stupp方案展现出最佳的OS（两者疗效相似，HR: 1.05, 95% CI: 0.67-1.64）。
在安全性方面，各治疗方案间≥3级不良事件的发生率无显著统计学差异。然而，贝叶斯排序分析提示，强化西仑吉肽联合治疗和TTF联合治疗的毒性风险可能最低。
结论：与其他联合疗法相比，TTF联合Stupp方案能为新诊断的GBM患者带来显著的生存改善，且安全性良好。针对不同MGMT启动子甲基化状态的患者，其最佳治疗策略存在差异。
引言
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性中枢神经系统肿瘤。尽管Stupp方案（最大程度安全切除术后，同步放疗联合替莫唑胺，继以6个周期的替莫唑胺辅助化疗）已成为标准疗法，将中位生存期从10个月延长至14个月，但患者的总体预后依然严峻。
近年来，多种在Stupp方案基础上改良的联合治疗通过随机对照试验（RCTs）与标准方案进行了比较，其中一些研究（如NCT00916409和NCT01149109）取得了有意义的结果。然而，这些直接比较的RCTs和传统的配对荟萃分析，无法全面评估所有可用治疗方案之间的相对优劣，也未能明确在不同分子亚型（尤其是O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化状态）下的最佳选择。
网络荟萃分析能够整合直接和间接证据，对多种干预措施进行排序比较。因此，研究者实施了此项网络荟萃分析，旨在明确基于Stupp方案的各种疗法在新诊断GBM成人患者中的相对疗效和安全性，并为不同MGMT启动子甲基化状态的患者亚群确定最佳治疗策略。
方法
文献检索与研究选择
研究者检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆，截至2019年11月5日，检索词为“glioblastoma”或“GBM”。纳入标准为：(1) II/III期英语发表的RCTs；(2) 研究对象为≥18岁的新诊断GBM患者；(3) 至少包含一个Stupp方案或其改良方案（仅限于替莫唑胺维持治疗剂量的调整）的治疗臂；(4) 报告了OS或≥3级AEs。排除标准包括非比较性研究、研究对象不限于GBM、仅接受活检的患者、仅纳入老年患者的研究等。
数据提取与偏倚风险评估
两名研究者独立提取数据，包括研究设计、患者基线特征、MGMT状态、干预措施和结局数据。采用Cochrane偏倚风险工具评估纳入研究的质量，并使用GRADE系统评估证据等级。
统计分析
采用贝叶斯框架下的网络荟萃分析模型。疗效指标为OS的HR，安全性指标为≥3级AEs的OR，均提供95%可信区间（CI）。对于未直接报告HR的研究，研究者通过数字化Kaplan-Meier曲线进行估算，使用非信息性先验分布，并运行马尔可夫链蒙特卡罗模拟。通过贝叶斯累积排序概率（SUCRA）对各治疗策略进行排序。同时，开展了多项敏感性分析以检验结果的稳健性。
结果
纳入研究特征
经筛选，最终纳入21项RCTs，共涉及6478名患者和21种不同的治疗策略，见图1。
总生存期（OS）分析
网络荟萃分析结果显示（图2a），与大多数其他治疗方案相比，TTF联合Stupp方案显著改善了OS。LTR方案（洛莫司汀+替莫唑胺+放疗）的疗效与TTF联合方案相似，无统计学差异（HR: 1.04, 95% CI: 0.58-1.89）。
亚组分析：基于MGMT启动子状态
MGMT甲基化亚组：LTR方案的生存获益最佳。TTF联合方案的疗效与之相当（HR: 1.03, 95% CI: 0.54-1.97）。
MGMT未甲基化亚组：TTF联合方案的生存获益最佳。标准化西仑吉肽联合方案的疗效与之相当（HR: 1.05, 95% CI: 0.67-1.64）。
安全性分析（≥3级AEs）
在可进行比较的11种治疗中，所有联合治疗方案的毒性均高于单独的Stupp方案。然而，在各种联合方案中，TTF联合方案的毒性相对较小，而依维莫司联合方案的毒性最大。
治疗策略排序
贝叶斯排序结果与上述分析一致：
OS排序：LTR方案和TTF联合方案排名最高。
安全性排序：强化西仑吉肽联合方案和TTF联合方案的毒性风险最低，排名最靠后（即安全性更优）。
异质性与偏倚风险
在OS方面，贝伐珠单抗和西仑吉肽联合标准治疗的配对比较中观察到中度至高度的异质性（I² > 70%）。大多数研究的偏倚风险为低或不明确。GRADE证据质量评估显示，大部分证据的质量为低或极低。
讨论与结论
本研究是迄今为止关于新诊断GBM成人患者治疗策略最全面的网络荟萃分析之一。主要发现如下：
1、TTF联合治疗的优越性：无论MGMT状态如何，在Stupp方案基础上增加TTF治疗均能带来最显著的生存获益，且安全性可接受。这支持了TTF作为新诊断GBM患者一线治疗的重要地位。
2、治疗选择的个体化：亚组分析首次清晰地揭示，不同MGMT启动子状态的患者，其最佳治疗策略不同。对于MGMT甲基化的患者，LTR方案是与TTF同样有效的选择；而对于未甲基化的患者，西仑吉肽联合方案也显示出与TTF相当的潜力。这强调了在临床决策中依据分子标志物进行个体化治疗的重要性。
3、安全性考量：虽然所有联合治疗的毒性均高于标准方案，但TTF联合治疗在有效性和安全性之间取得了较好的平衡。
本研究的局限性包括：
1、部分比较依赖于间接证据，且部分证据的质量较低。
2、纳入研究间存在一定的临床异质性（如随机化时间点不一）。
3、安全性数据的报告不完整，导致部分治疗未能纳入安全性分析。
4、传递性假设可能受到潜在混杂因素的影响。
尽管存在这些局限性，本研究的结果仍具有重要的临床指导意义。未来的研究应聚焦于探索更优的联合治疗模式，例如在MGMT甲基化患者中探索TTF与LTR方案的三联疗法。
在这项网络荟萃分析中，TTF联合Stupp方案是改善新诊断GBM患者总生存期的优选策略。对于不同MGMT启动子甲基化状态的患者，最佳治疗方案存在差异，洛莫司汀/替莫唑胺联合放疗（LTR）和标准化西仑吉肽联合治疗分别是甲基化和未甲基化患者中与TTF疗效相当的备选方案。这些发现有助于优化当前的临床实践，并为未来新联合疗法的设计提供方向。
Jin L, Guo S, Zhang X, et al. Optimal treatment strategy for adult patients with newly diagnosed glioblastoma: A systematic review and network meta-analysis[J]. Neurosurgical Review, 2021, 44(4): 1943-1955.
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