首页 > 文章详情

新药破局：双特异性抗体如何改写多发性骨髓瘤治疗终局？

07月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于多线治疗失败的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者而言，其治疗选择极为有限。双特异性抗体（BsAb）作为一种“即用型”的T细胞重定向疗法，通过连接T细胞与骨髓瘤细胞（主要靶向BCMA、GPRC5D等），从而高效诱导肿瘤杀伤。双特异性抗体已经在RRMM患者中取得了超过60%的深度、持久缓解。近期，发表于Blood Cancer Journal的权威综述系统梳理了双抗的崛起、挑战与未来，揭示了其如何为MM治疗带来革命性突破，并有望重塑MM治疗蓝图^[1]。

截屏2025-07-20 18.43.35.png

从“弹尽粮绝”到“柳暗花明”：复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗困境与突破

多发性骨髓瘤（MM）的治疗虽已取得长足进步，但仍是一种无法治愈的血液恶性肿瘤。随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和抗CD38单抗的广泛应用，患者的生存期显著延长。然而，随着耐药克隆细胞株的不断演进，多数患者最终会出现复发。特别是对于PI、IMiD和CD38单抗均耐药（即“三类药物耐药”）的患者，后续治疗手段极其匮乏，预后差。

在这一严峻的临床背景下，双特异性抗体为解决这一困境提供了新的解决方案。与需要个体化制备的CAR-T疗法不同，双特异性抗体作为一种“即用型”（off-the-shelf）免疫制剂，能够迅速投入临床使用。其作用机制为：通过一个抗原结合臂连接T细胞表面的CD3受体，另一个抗原结合臂精准识别骨髓瘤细胞表面的特异性抗原，从而介导T细胞对肿瘤细胞的直接杀伤。

研究盘点：三大靶点，战果斐然

为了实现精准杀伤并降低脱靶毒性，双抗的开发聚焦于在骨髓瘤细胞上高表达、而在正常组织中低表达的靶点。目前，临床研究和已获批的药物主要围绕三大靶点展开：

BCMA（B细胞成熟抗原）

BCMA是目前最成熟的靶点。BCMA在恶性浆细胞上普遍高表达，并与疾病进展密切相关。

Teclistamab (特立妥单抗)：作为全球首个获批的BCMA双抗，其关键性MajesTEC-1研究数据显示，在既往接受过中位5线治疗的RRMM患者中，总缓解率（ORR）高达63%，其中43%的患者达到完全缓解（CR）或更佳，中位无进展生存期（mPFS）达12.5个月。

Elranatamab (埃纳妥单抗)：这是紧随特立妥单抗其后获批的另一款BCMA双抗，在MagnetisMM-3研究中同样表现出色，ORR为61%，CR率达39%，mPFS更是达到了17.2个月。

Linvoseltamab：在LINKER-MM1研究中，Linvoseltamab疗效亮眼，200mg剂量组的ORR达到71%，其中50%的患者达到CR或更佳，显示了强大的疗效潜力。

GPRC5D（G蛋白偶联受体C5D）

GPRC5D是一个极具潜力的新靶点，其在骨髓瘤细胞上高度特异性表达，但在绝大多数正常组织中几乎不表达（除皮肤、毛囊、指甲等角化组织），且其表达与BCMA不相关，为BCMA靶向治疗失败后的患者提供了全新的攻击方向。

Talquetamab (塔奎妥单抗)：塔奎妥单抗是首个获批的GPRC5D双抗。在MonumenTAL-1研究中，无论是在每周一次还是每两周一次的给药方案下，ORR均超过73%。更重要的是，在既往接受过T细胞重定向治疗（绝大多数为抗BCMA治疗）的患者中，塔奎妥单抗依然取得了67%的ORR，有力地证明了转换靶点策略的有效性。

FcRH5（Fc受体同源蛋白5）

FcRH5是另一个在B细胞和浆细胞上特异性表达的靶点，尤其在携带1q21扩增这一不良预后因素的MM患者中可能过表达。

Cevostamab：Cevostamab作为FcRH5靶向双抗的代表，在一项I期研究中，面对中位经治6线、84.5%为三类药物耐药的“最难治”患者群体，仍在较高剂量水平下取得了57%的ORR。其“固定疗程”治疗后仍能维持长期缓解的潜力，为MM治疗带来了“无治疗缓解期”的新希望。

双特异性抗体及其在骨髓瘤细胞上的肿瘤特异性抗原靶点

机遇与挑战：双特异性抗体治疗的安全性管理

尽管疗效卓越，双抗独特的免疫激活机制也带来了一系列需要严密监控和管理的副作用：

细胞因子释放综合征（CRS）：这是所有T细胞重定向疗法最常见的不良事件，表现为发热、乏力等。幸运的是，通过阶梯剂量给药和预防性用药（如托珠单抗），绝大多数双抗的CRS都为低级别（1-2级），严重（≥3级）CRS的发生率极低（通常<3%）。
感染：这是双抗治疗，尤其是BCMA靶向双抗，面临的最严峻挑战。由于BCMA也表达于正常浆细胞，靶向BCMA会导致B细胞和免疫球蛋白的持续抑制，增加严重感染的风险。MajesTEC-1研究中，≥3级感染发生率高达55.2%。因此，常规的预防性抗病毒/细菌治疗、密切监测免疫球蛋白水平并及时补充（IVIG），是安全管理的关键。相比之下，GPRC5D靶向双抗因不影响B细胞，其严重感染发生率显著更低（约20%）。
神经毒性（ICANS）：其发生率远低于CAR-T疗法，且大多为低级别、可逆。
靶点特异性毒性：GPRC5D靶向药物（如塔奎妥单抗）因靶点在皮肤、甲床等部位有表达，会引起皮疹、甲沟炎、味觉改变等独特的副作用，需要对症支持治疗。

编者按：双抗时代，MM治疗进入“排兵布阵”新纪元

双特异性抗体的崛起，标志着MM治疗进入了一个需要进行精细化策略布局的新阶段。临床医生面临的挑战不再是缺乏治疗手段，而是如何根据患者的疾病特征、既往治疗史和靶点表达情况，做出最优的临床决策。

治疗序列的优化是未来的核心议题。如应先选择BCMA靶向还是GPRC5D靶向的双抗？在一种T细胞重定向疗法失败后，是转换至另一靶点的双抗还是选择CAR-T疗法？这些问题都有待未来更多的临床研究来解答。

双特异性抗体以其“即用型”的便利性和卓越的疗效，已经深刻地改变了RRMM的治疗结局。随着联合用药、治疗前移和新靶点药物研究的不断深入，我们有理由相信，这一强大的治疗工具将继续引领MM治疗走向更精准、更高效的未来。

参考文献

[1] DEVASIA A J, CHARI A, LANCMAN G. Bispecific antibodies in the treatment of multiple myeloma [J]. Blood Cancer Journal, 2024, 14(1): 158.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

07月21日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

双特异性抗体（BsAb）作为一种“即用型”的T细胞重定向疗法，通过连接T细胞与骨髓瘤细胞（主要靶向BCMA、GPRC5D等），高效诱导肿瘤杀伤，在经治的RRMM患者中取得了超过60%的深度、持久缓解。

07月21日

高阳阳

河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院） | 放疗科

好好学习天天向上

07月21日

徐国明

呼伦贝尔市人民医院 | 肿瘤内科

认真学习不断进步