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三特异性抗体为CD38单抗耐药MM患者带来新曙光，杀伤效率与停药时间显著相关

07月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗CD38单克隆抗体（mAb）是治疗多发性骨髓瘤（MM）的基石，但耐药问题普遍存在，其机制与肿瘤细胞CD38表达下调及NK细胞功能耗竭相关，导致后续治疗选择受限。近期一项发表于BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY的临床前研究，评估了一款新型CD38/CD3xCD28三特异性T细胞衔接器（TCE）的疗效^[1]。结果显示，该药物能有效激活并重定向T细胞，杀伤经抗CD38单抗治疗后复发/难治（RRMM）的患者的肿瘤细胞，且不引起靶点内化。这一发现为破解CD38单抗耐药困境提供了极具潜力的治疗新策略。

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新药破局：三特异性抗体破解CD38单抗耐药僵局

以抗CD38单抗（如达雷妥尤单抗、艾沙妥昔单抗）为代表的免疫疗法是多发性骨髓瘤（MM）治疗的里程碑。然而，获得性耐药是其无法回避的核心挑战。研究证实，耐药机制主要有二：一是肿瘤细胞为逃避免疫攻击而下调表面CD38抗原的表达；二是作为主要效应细胞的NK细胞因长期激活而数量减少、功能耗竭。

上述机制的存在，使得对已接受抗CD38单抗治疗的患者进行同类药物复治的疗效大打折扣。因此，一个关键的科学问题是：对于这部分患者，CD38是否仍是一个可行的治疗靶点？若要继续靶向CD38，则需要一种作用机制不同于传统单抗的新型疗法，该疗法应能克服对NK细胞功能和高CD38抗原密度的依赖。基于此，本研究旨在评估一种新型CD38/CD3xCD28三特异性T细胞衔接器（TCE）SAR442257，在抗CD38单抗经治的RRMM模型中的临床前活性。

为系统性地验证其科学假说，研究者进行了一系列严谨的实验，并取得了关键性发现。

首先，研究通过次代流式细胞术（NGF）对164例MM患者的骨髓样本进行分析，证实了在抗CD38单抗治疗期间，肿瘤细胞的CD38表达水平和骨髓中NK细胞的频率均显著下降，但在停药后可观察到部分恢复。重要的是，骨髓中T细胞的频率在治疗前、中、后三个阶段保持稳定，这为开发基于T细胞的免疫疗法提供了理论依据。

其次，在对8例抗CD38单抗经治的RRMM患者骨髓样本进行的离体（ex vivo）药效学研究中，CD38-TCE展现了显著的肿瘤杀伤活性。相关性分析揭示，肿瘤裂解效率与距末次抗CD38单抗治疗的时间间隔（Spearman r = 0.738, P = 0.046）以及肿瘤细胞基线的CD38表达水平均呈显著正相关。这一结果表明，该药物的疗效虽仍受CD38表达水平影响，但在耐药环境中依然有效。

在作用机制探索方面，本研究确认了该TCE的杀伤作用完全依赖于T细胞，而非NK细胞。共培养实验显示，加入TCE后，CD4+和CD8+ T细胞的激活标志物（CD25, CD69, CD137, HLADR）均显著上调，证明其成功激活了T细胞介导的杀伤通路。

本研究最核心的发现之一在于该TCE独特的靶点调节特性。与艾沙妥昔单抗和达雷妥尤单抗在24小时内便会诱导细胞表面CD38抗原大量内化不同，CD38-TCE在长达96小时的处理后，仍未导致MM细胞表面CD38表达水平的显著下调。荧光显微镜图像直观地证实了这一点：经TCE处理后，CD38靶点稳定地保留在细胞膜上。这种不诱导靶点内化的特性，保证了肿瘤抗原的持续暴露，为实现持久的免疫监视和杀伤创造了条件。

编者按：在“后CD38单抗时代”，重塑MM治疗序列

本研究为在抗CD38单抗治疗失败后继续靶向CD38的策略提供了强有力的实验证据。研究表明，新型CD38/CD3xCD28三特异性T细胞衔接器SAR442257，能够通过招募并激活T细胞，有效克服当前抗CD38单抗治疗的核心耐药机制。

该药物的潜在优势体现在两个方面：第一，其作用机制不依赖于功能可能受损的NK细胞，而是动员体内数量和功能相对更稳定的T细胞；第二，其不引起CD38靶点内化的特性，可避免因靶抗原丢失而导致的免疫逃逸，有望带来更持久的抗肿瘤效应。

在未来，随着BCMA和GPRC5D等靶向疗法的广泛应用，因抗原丢失导致的耐药问题将愈发突出。届时，对于部分RRMM患者，CD38可能成为硕果仅存的免疫治疗靶点。在这种情况下，CD38-TCE这类新型药物，有望为此类患者提供至关重要的治疗新选择，值得在未来的临床试验中进一步探索。

参考文献

[1] ZABALETA A, BLANCO L, KIM P S, et al. A CD38/CD3xCD28 trispecific T-cell engager as a potentially active agent in multiple myeloma patients relapsed and/or refractory to anti-CD38 monoclonal antibodies [J]. Br J Haematol, 2024, 205(6): 2262-7.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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