首页 > 文章详情

肖毅教授：泽布替尼联合方案为R/R CLL患者带来高缓解率与良好耐受性

09月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往研究证实，泽布替尼（BTK抑制剂）联合维奈克拉（BCL2抑制剂）（ZV）在初治且携带17p缺失（del(17p)）和/或TP53突变（mut）的CLL患者中展现出良好疗效。但在复发/难治性（R/R）CLL患者，尤其是既往接受过靶向药物治疗或治疗后进展的患者中，ZV方案的疗效仍不明确。一项Ⅱ期研究评估了泽布替尼联合维奈克拉用于R/R CLL患者的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授对这项研究进行解读，详情如下。

ZV组合有望改写R/R CLL治疗策略

这项研究为研究者发起的多中心临床试验，在美国4家中心开展，研究按既往治疗史将R/R CLL患者分为3个非随机队列（NCT05168930）。A队列：既往未接受过BTK抑制剂或BCL2抑制剂治疗；B队列：曾接受BTK抑制剂和/或BCL2抑制剂治疗，因非疾病进展原因停药；C队列：在无C481位点突变的共价BTK抑制剂治疗中进展。

所有患者接受15个周期（每周期28天）ZV固定疗程治疗。泽布替尼160 mg每日两次，自第1周期第1天开始服用；维奈克拉启动时间为第4周期第1天（A和B队列）或第2周期第1天（C队列），采用标准的5周剂量递增策略。

所有患者在完成15周期后停止ZV治疗，不论临床反应或MRD状态。若终止治疗时检测到MRD，可在疾病进展时再进行12周期ZV再治疗；若MRD不可检测，则在MRD复发时可再治疗。主要终点为治疗结束时骨髓MRD阴性率（BM-uMRD），通过中心实验室多色流式细胞术检测（灵敏度10-4）。不良事件按CTCAE v5标准评估，疗效依据2018 iwCLL标准评估，MRD评估在第3、9、15周期后进行。90基因靶向NGS应用于可获取的治疗前样本。

截至2024年6月20日，共纳入26例患者：A队列13例，B队列12例，C队列1例。中位年龄68岁（37–83岁），65%为男性，54%为IGHV未突变。7例（27%）患者存在TP53异常（3例同时携带TP53突变和del(17p)，3例仅有TP53突变，1例仅有del(17p)）。其他突变包括SF3B1（27%）、RAS/RAF（23%）和NOTCH1（15%）。7例（27%）为复杂核型（≥3个染色体异常）。

既往治疗线数：A队列中位为1线，B和C队列为2线。B和C队列中85%曾接受共价BTK抑制剂治疗，最常用为伊布替尼。1例既往接受过伊布替尼和维奈克拉（双暴露），另1例曾因不耐受停用伊布替尼和阿可替尼，2例曾接受idelalisib治疗。

治疗相关不良事件中，最常见为瘀斑（57%，均为1级），其次为腹泻（42%，1-2级）和血小板减少（38%，1-2级）。中性粒细胞减少发生率为35%（其中19%为3-4级）。发热性中性粒细胞减少和脓毒症较少见（各4%）。2例（8%）发生房颤：1例为3级，在第1周期退出研究，另1例为2级，继续治疗。未发生肿瘤溶解综合征。

中位随访8个月，9例完成了15周期治疗，17例仍在治疗中。1例TP53突变患者于初次治疗后10个月复发，启动ZV再治疗并获得缓解；其余8例完成治疗者仍处于缓解期，无需继续治疗。

在22例至少接受3周期治疗的可评估患者中，总缓解率（ORR）为95%，完全缓解（CR）率为18%。各队列间疗效相似（ORR：A队列91%，B+C队列100%；CR率：两组均为18%）。部分缓解（PR）见于1例双暴露患者、1例既往接受2种BTK抑制剂治疗患者和1例阿可替尼耐药患者。6例完成终点评估的患者均达到PR，其中1例为骨髓MRD阴性。

总之，ZV固定疗程联合治疗在R/R CLL患者中展现出良好疗效和可接受的安全性，且适用于既往接受靶向治疗的患者。研究仍在持续入组中，未来更多患者和更长随访将有助于进一步明确该方案在R/R CLL中的应用价值。

专家点评

肖毅

医学博士，主任医师，博士生导师，高教专业技术三级岗位

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学会血液学分会委员
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市医学会第八届委员会常务委员
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员
目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文280余篇，其中90余篇发表在国际学术期刊。主编专著2部。获得33项授权专利，其中国际发明专利10项。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项；获中国发明创业成果二等奖1项，湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家。

肖毅教授：本项Ⅱ期研究为泽布替尼联合维奈克拉（ZV）固定疗程方案在复发/难治性CLL（R/R CLL）患者中的应用提供了重要初步证据，尤其值得关注的是其在既往接受靶向治疗患者中的广泛适用性。尽管入组患者样本量尚小，但总缓解率（ORR）高达95%，各治疗背景下的反应一致，提示该方案在不同预后人群中均具潜力。此外，方案采用固定15周期疗程，并允许根据MRD情况个体化启动再治疗，有望在保证疗效的同时减少长期治疗负担。安全性方面，常见不良事件多为1-2级，房颤等高关注风险发生率较低，整体耐受性良好。

当前R/R CLL治疗正面临多种靶向药物使用后再治疗选择有限的挑战，本研究所展现出的ZV方案“可再利用、疗效一致、毒性可控”的特点，为后线治疗策略的优化提供了有力支撑。随着更多患者和长期随访数据的积累，ZV有望成为R/R CLL治疗中的重要一环，特别是为既往靶向治疗人群带来“可及、可控”的新选择。

参考文献

Ahn, I. E., Ren, Y., Fisher, D. C., et al. (2024). A Phase 2 Study of Zanubrutinib and Venetoclax (ZV) in Relapsed or Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood, 144, 1874.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静