乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤严重威胁着人类的健康[1]，数据显示2022年全球新发病例约 230.9 万，死亡约 66.6 万[2]。与欧美相比，我国乳腺癌存在特殊的流行病学特征，其年轻乳腺癌比例明显更高，患者整体发病年龄更低[3]，这意味着大量患者处于绝经前状态，给临床诊疗带来了独特的挑战。
在中国，激素受体阳性（HR+）是临床最为常见的乳腺癌分子亚型 [4]。对于我国广大的绝经前HR+乳腺癌患者，迫切需要寻求内分泌治疗策略优化的突破。同时，在乳腺癌“慢病化”背景下，实现从早期到晚期乳腺癌的全程管理同样至关重要。值得关注的是，“HR+乳腺癌”与“确诊年龄年轻”都是乳腺癌骨转移的重要危险因素[5-6]，这与中国乳腺癌的流行病学特征高度吻合。鉴于此，如何优化乳腺癌骨转移患者的临床管理，也成为当前亟待深入研究和探讨的议题。
【肿瘤资讯】在此邀请到烟台毓璜顶医院刘健楠教授，围绕上述问题基于其临床经验展开分享。
本期特邀专家——刘健楠 教授
烟台毓璜顶医院，肿瘤内科，主任医师
烟台毓璜顶医院乳腺中心副主任
博士研究生，硕士生导师
美国路易斯维尔大学访问学者
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
中华中医药学会老年病分会委员
CSCO肿瘤消融治疗专家委员会委员
山东省医学会姑息医学分会委员
山东省医师协会肿瘤医师分会委员
山东中医药学会老年病专业委员会委员
山东省抗癌协会生物治疗分会委员
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗分会委员
主持国家自然科学基金青年基金1项
主持山东省医学会课题1项
主持烟台市重点研发计划3项
主持吴阶平基金1项
我国HR+年轻乳腺癌占比高，内分泌治疗策略亟需加码
Q1.乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，我国乳腺癌呈现怎样的流行病学特征与生物学行为特征？这种“特征”意味着我国HR+乳腺癌存在怎样的特殊治疗需求？
刘健楠教授：我国乳腺癌具有年轻化的特点，其发病中位年龄较欧美国家提前5-10年[3]。约60%的乳腺癌患者确诊于绝经前阶段[4]，且年轻乳腺癌发病率持续增长[3]。值得注意的是，年轻乳腺癌患者的生物侵袭性普遍更强。临床研究显示，35岁以下女性乳腺癌患者的组织学三级比例、BRCA胚系突变比例、Ki-67≥30%高增殖表达以及脉管浸润的比例均高于年长组[7]。高达60%的绝经前乳腺癌患者属于HR+亚型[4]，内分泌治疗是HR+乳腺癌的标准治疗。因此，对于这部分肿瘤生物学行为独特的年轻HR+患者，亟需探讨更为升级的临床管理策略，且升级策略的核心在于内分泌治疗的优化。
一般来说，针对年轻乳腺癌患者内分泌治疗的升级策略可包括延长治疗时间以及从单药向联合治疗的转变。当然，在追求疗效的同时，我们也应关注患者的长期安全性管理和生活质量，旨在实现生命延长与生活质量提升的双重目标。
另外，从机制出发，绝经前HR+乳腺癌患者分泌旺盛的雌激素主要来源于卵巢于下丘脑-垂体-性腺轴的调控。相比之下，绝经后患者的雌激素则主要由雄激素经芳香化酶转化而来。鉴于我国绝经前HR+乳腺癌患者比例较高，因此，后续内分泌治疗方案的制定需将患者的卵巢功能状态纳入考量。
多维升级新篇章：戈舍瑞林微球以机制、临床优势及高可及性领跑
Q2.近年来，对于绝经前/围绝经期HR+乳腺癌的管理，在治疗方案的“升级”上，有哪些药物令您印象尤为深刻？请您围绕您的临床经验展开分享。
刘健楠教授：HR+乳腺癌的升级治疗策略，主要围绕精准激素抑制及克服耐药瓶颈展开。追溯内分泌治疗的发展，始于20世纪70年代的他莫昔芬（SERM类药物）[8]，为内分泌治疗奠定了基础。90年代，第三代芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）的出现，成为绝经后HR+乳腺癌的标准治疗方案[8]。与此同时，以戈舍瑞林和亮丙瑞林为代表的GnRHa，确立了药物去势在绝经前HR+乳腺癌患者中的核心地位[8]，为内分泌治疗开启了全新篇章。
此后，内分泌治疗向受体降解机制突破，SERD类药物应运而生，包括氟维司群、艾拉司群的上市为内分泌治疗提供了新兴选择。目前，口服SERD类药物研究进展频频，其在BRCA突变乳腺癌患者中的突破令人尤为关注。
此外，内分泌治疗模式也已从过去的单药疗法过渡到联合疗法。与以CDK4/6抑制剂为代表的靶向药物的联合应用为内分泌治疗迎来了重大升级。目前，CDK4/6抑制剂联合方案已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗策略，其为患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）带来了显著改善[9]。在此基础上，近年来，靶向联合策略的应用甚至已从晚期阶段拓展至早期患者——monarchE研究率先确立了阿贝西利两年辅助内分泌强化治疗的地位[9]，而今年，基于NATALEE研究，瑞波西利也在早期乳腺癌中获批辅助强化治疗适应症[9]，这些都为HR+早期乳腺癌辅助治疗水平带来了显著提升。
而针对晚期内分泌耐药的乳腺癌患者，包括PI3K抑制剂在内的多种药物正带来新的治疗希望。例如，近期在我国上市的伊那利塞，在INAVO 120研究中其与哌柏西利和氟维司群的联用，对PIK3CA突变的HR+乳腺癌患者展现出显著疗效，为这类患者提供了新的治疗选择[10]。此外，AKT抑制剂、mTOR抑制剂，以及靶向TROP2的ADC药物等新型疗法，都在持续拓宽HR+晚期乳腺癌的治疗版图，不断丰富着晚期乳腺癌的治疗格局。
尽管HR+乳腺癌在新药进展上硕果累累，但我们仍需正视新靶点药物在临床安全性管理上的潜在挑战。例如，新兴上市的PI3K抑制剂可能伴随高血糖、高脂血症等不良反应[10]，这可能会对其临床推广应用造成一定阻碍。鉴于此，在积极拥抱新药的同时，选择对现有经典药物进行剂型改良与优化，从而使其焕发“新药”的生命力，是一种兼具可行性与稳定性的治疗策略升级路径。
GnRHa是绝经前HR+腺癌患者卵巢功能抑制（OFS）的首选。其中戈舍瑞林凭借更强的受体亲和力有望使更高比例的患者维持理想的绝经后状态，因此被视为OFS的经典治疗药物。
然而，戈舍瑞林自1987年上市以来，其植入剂型因独特的崩解过程，或可导致药物缓释波动大，持续性面临挑战[11-13]。基于此，我国自主研发的戈舍瑞林微球顺应而生，其采用符合FDA标准的全球领先微球技术，将“戈舍瑞林”这一经典老药与新兴微球技术强强联合，为临床内分泌治疗带来了升级之选。
从戈舍瑞林微球和戈舍瑞林植入剂治疗绝经前乳腺癌的多中心随机对照III期临床研究（303研究）可见[14]，与传统戈舍瑞林植入剂相比，戈舍瑞林微球维持去势失败的比例更低，疗效更优。并且，戈舍瑞林微球已经获得国家2.2类新药资质，这意味着其作为含有已知成分的新剂型，被认可具备明显的临床优势——根据我国化学药品注册分类，2.2类新药指的是含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品）。随着戈舍瑞林微球纳入医保目录，患者的经济负担大幅减轻，用药的可及性显著提高。这使得剂型改良的优势得以切实转化为患者的长期生存收益，从而全面推动了HR+乳腺癌治疗方案的“升级”。
乳腺癌“慢病化”时代下骨转移管理实战策略分享
Q3.在乳腺癌“慢病化”时代下，如何在全程管理中保障患者的生活质量是极为重要的问题。“HR+乳腺癌”与“确诊时年轻[年龄(≤40岁) ] ”都是乳腺癌骨转移发生的危险因素。在临床实践中，我们应该如何对乳腺癌骨转移患者进行更好的管理？
刘健楠教授：乳腺癌患者最常转移的部位包括骨、肺、肝、脑。其中骨转移的患者约占所有转移性乳腺癌患者60%～75%左右[15]。对骨转移的患者，一旦出现骨相关事件（SRE），包括病理性骨折、脊髓压迫或者是高钙血症，会严重影响患者的自主活动功能和生活质量。
简而言之，乳腺癌骨转移的管理核心在于早期发现、控制病灶进展，以及对转移灶进行及时有效的干预，从而全面提升患者的治疗效果。一旦确诊骨转移，便意味着患者进入疾病晚期阶段。此时，治疗方案应侧重于系统性抗肿瘤治疗与骨改良药物的联合应用。在临床实践中，常用的骨改良药物主要有两种：双膦酸盐类药物以及地舒单抗。地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，以高特异性和高亲和力与核因子κB受体活化因子配体（RANKL）结合，阻止RANKL与其受体核因子-κB受体活化因子(RANK)结合，从而抑制破骨细胞形成和活化，抑制骨吸收。研究显示，地舒单抗可以延迟乳腺癌患者SRE发生时间，降低SRE发生次数，效果优于双膦酸盐[15]。国内外权威指南，如美国临床肿瘤学会 (ASCO)、欧洲肿瘤学会(EMSO)、中国临床肿瘤学会 (CSCO)均肯定地舒单抗在乳腺癌骨转移中的地位，美国国立综合癌症网络（NCCN ）等循证医学指南以IA 类推荐[15]。
总体来看，乳腺癌“慢病化”时代下，如何更好地管理乳腺癌骨转移患者，是一个复杂且至关重要的问题，乳腺癌骨转移的治疗绝非单一维度，它要求我们综合考虑肿瘤本身的生物学特性、患者的整体生理状况以及现有治疗手段等多种因素。此外，乳腺癌骨转移的有效治疗，还将依赖于“多学科协同，个体化方案”的核心方针，这样才能为患者带来更佳生存，并提升患者的生活质量。
[1] 黄庆佳, 杨辞秋, 王坤. 2024年乳腺癌临床研究年度进展和展望. 循证医学. 2024;24(6):321-328.
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[15]中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会.乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识.中国肿瘤临床.2022.49(13):660-669.
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