间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中一个重要的治疗靶点。近年来，针对ALK的靶向治疗在晚期患者中取得了巨大成功，并逐渐向早期、可手术的NSCLC领域拓展。
2025年ASCO年会上，妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的Kaushal Parikh教授总结和探讨了ALK阳性早期NSCLC患者围手术期的管理策略：在对早期可切除NSCLC患者使用新辅助或围手术期免疫治疗前，进行ALK融合检测是必要的；基于ALINA研究的突破性成果，阿来替尼已成为II期（≥4cm）至IIIA期ALK阳性NSCLC患者术后辅助治疗的标准方案；同时，ALK抑制剂的新辅助治疗研究也展现出令人鼓舞的早期结果，预示着该领域未来的发展方向。【肿瘤资讯】整理了其中精华内容，以飨读者。
ALK融合及其在肺癌中的生物学特性
患病率与人群：ALK融合存在于约1%-4%的早期NSCLC患者中。这类患者几乎均为腺癌 ，且通常为年轻、无吸烟史或轻度吸烟史的女性。
生物学机制：ALK基因编码一种受体酪氨酸激酶，其天然信号通路在胚胎和神经发育中至关重要。在肺癌中，ALK基因常与其它基因（最常见的是EML4）发生融合，形成异常的融合蛋白。这种融合蛋白会持续激活下游的PI3K-AKT、MAPK和JAK-STAT等信号通路，从而驱动肿瘤的发生和发展。EML4-ALK存在多种变体，其中变体1和变体3最为常见，各占约30%。
检测方法：
免疫组化 (IHC): 速度快，操作简便，但可能存在背景着色和假阴性的问题。
荧光原位杂交 (FISH): 曾被视为金标准，但成本高、依赖操作者经验，且周转时间较长（通常超过一周）。
逆转录PCR (RT-PCR)：周转时间较短，可同时检测多种融合基因（如ALK、ROS1、 RET），但其局限性在于只能检测已知的特异性探针，可能漏掉不常见的融合类型。
二代测序 (NGS)：是目前最全面的检测方法，但需要更多组织样本，检测周期长，并且在仅进行DNA测序时，偶尔会导致假阴性的融合检测结果。
最佳检测方法的选择取决于组织的可用性和治疗的紧迫性。随着更多靶向药进入早期治疗领域，NGS将成为更受青睐的选择。值得注意的是，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在早期疾病中的灵敏度有限，阴性结果需由组织检测来确认。
ALK融合阳性NSCLC免疫治疗可行吗？
尽管新辅助免疫联合化疗改善了早期NSCLC患者的生存，但免疫治疗在ALK阳性的晚期NSCLC中已被证明是无效的。回顾性和前瞻性研究均显示，ALK阳性患者接受免疫治疗的缓解率极低，无进展生存期（PFS）很短。此外，免疫治疗与ALK-TKI的联合使用与显著的毒性相关，特别是3级及以上的肝毒性，甚至导致5级事件。
在辅助治疗的KEYNOTE-091和IMpower010研究中，虽然纳入了ALK阳性患者，但KEYNOTE-091研究并没有提供具体的ALK相关结果，而IMpower010研究中ALK融合阳性患者的总生存期（OS）风险比（HR）为1.87。对于ALK阳性的患者，即使PD-L1高表达，也不应考虑辅助免疫治疗。
因此，在对早期可切除NSCLC患者实施任何包含免疫治疗的围手术期方案前，必须进行ALK融合检测。
辅助治疗——ALINA研究的里程碑意义
ALK抑制剂在晚期NSCLC中已证明了其疗效，这为在早期疾病中的探索提供了理论依据。
早期的回顾性研究显示，与化疗相比，克唑替尼显著改善了完全切除的IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者的无病生存期（DFS）和OS，但这需要前瞻性研究来证实。
ALINA研究这项大型III期临床试验为辅助治疗设立了新的标准。纳入了257例已完全切除的IB期（≥4cm）至IIIA期ALK阳性NSCLC患者。患者被1:1随机分配，分别接受为期2年的阿来替尼口服治疗或4个周期的铂类双药化疗。研究达到了其主要终点，在II-IIIA期患者中，阿来替尼组的DFS尚未达到，而化疗组为44.4个月，HR为0.24，显示出巨大的统计学差异（p<0.001） 。在总意向治疗人群中，结果同样显著（HR 0.24）。
此外， 阿来替尼具有良好的血脑屏障穿透能力，其24个月的CNS DFS率高达98.4%，化疗组为85.8%（HR 0.22）。
亚组分析显示，无论疾病分期如何，所有亚组患者均能从阿来替尼治疗中获益。
阿来替尼对EML4-ALK变体1和变体3均显示出显著的DFS改善。然而，数据显示，伴有TP53突变的患者在使用阿来替尼时，有预后较差的趋势，而化疗组则不受TP53状态影响。
ALINA研究的启示与待回答问题：
阿来替尼辅助治疗2年，已成为可切除的ALK融合阳性NSCLC（IB期-IIIA期，AJCC v.7，肿瘤≥4cm或淋巴结阳性）的标准治疗方案，且无需联合辅助化疗。
待回答问题：最佳治疗时长是多久？第三代TKI洛拉替尼甚至第四代药物的角色是什么？是否需要联合化疗？对于TP53共突变的患者应如何优化策略？ctDNA在监测和指导治疗决策中的作用是什么？
新辅助治疗——前景广阔的新兴领域
新辅助治疗具有根除微小转移灶、提高治疗依从性、缩短治疗持续时间以及评估药物活性等潜在优势，但有时会导致治愈性手术的延迟，并可能在病理分期方面带来挑战。
在针对ALK靶点的新辅助治疗领域，已有多项研究和病例报告展现了其应用潜力。既往的病例报告显示，第一、二、三代ALK-TKI在新辅助治疗中均表现出令人鼓舞的疗效，在实现主要病理缓解（MPR）或病理完全缓解（pCR）方面取得了积极成果。
SAKULA研究是一项关于塞瑞替尼新辅助治疗的研究，取得了57%的MPR率。目前，NAUTIKA-1和LORIN等研究正在招募患者中，将为该领域提供更多数据。
由Marcelo Tiseo博士在近期会议上公布的ALNEO研究是一项II期试验，专门针对可切除的、局部晚期的III期ALK阳性NSCLC患者。患者先接受2个周期的阿来替尼新辅助治疗，然后进行手术，术后再继续2年的阿来替尼辅助治疗。研究的主要终点是BICR评估的MPR。结果显示，MPR率达到了42%，其中12%的患者实现了pCR。这一结果比既往EGFR抑制剂在新辅助治疗中的数据更为鼓舞人心。
小结
1. 检测先行：在对早期可切除NSCLC患者使用围手术期免疫治疗前，进行ALK融合检测是强制性的，以避免无效甚至有害的治疗。
2. 辅助标准：对于已切除的II期（≥4cm）至IIIA期ALK阳性NSCLC，阿来替尼辅助治疗是目前的标准治疗方案。
3. 新辅助潜力：ALK抑制剂的新辅助治疗展现出巨大的应用前景，早期研究结果喜人，未来有望改变当前的治疗模式。
未来的研究将继续探索最佳治疗时长、新一代TKI的应用、联合治疗策略以及生物标志物（如TP53和ctDNA）在个体化治疗中的价值。
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