主持国家自然科学基金青年项目1项（2025.01.01至2028.12.31）
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ASCO 解读文献
Abstract 8518
S1900E: A phase II study examining impact of co-mutations on sotorasib for previously treated stage IV/recurrent KRAS G12C mutated (MUT) non-squamous (Non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC) (ECOG-ACRIN led Lung-MAP Sub-study)
Lung-MAP S1900E研究：一项前瞻性II期研究评估共突变对索托拉西布（sotorasib）治疗既往接受过治疗的IV期/复发性KRAS G12C突变非鳞（Non-sq）非小细胞肺癌（NSCLC）的影响
研究背景
KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因变异之一，约占NSCLC的13%。在KRAS突变亚型中，G12C是最主要的类型，占比约46%。
既往，KRAS G12C因蛋白结构曾被视为"不可成药"靶点。随着药物研发的突破，目前全球已有五款KRAS G12C抑制剂获批上市，包括：FDA批准的索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib），NMPA批准的氟泽雷塞（flurazebostat）、格索雷塞（garsorasib）和戈来雷塞（glecirasib）。上述药物均被批准用于治疗经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。既往研究表明，KRAS G12C突变常与TP53、STK11、KEAP1等抑癌基因发生共突变。多项临床试验的事后分析显示，携带这些共突变的患者对KRAS G12C抑制剂的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存（OS）显著降低。本研究的创新性在于：首次通过前瞻性队列设计，系统评估了KRAS G12C抑制剂索托拉西布在合并共突变的晚期NSCLC患者中的疗效。
研究方法
研究纳入LUNGMAP平台筛选的复发或转移性的KRAS G12C突变NSCLC患者，要求既往接受至少1线全身治疗后进展，并且ECOG体力状况评分为0或1分。
患者根据是否存在特定合并突变分为三个队列：① TP53共突变组（Cohort 1）：TP53共突变，STK11/KEAP1/NFE2L2/CUL3野生型；②STK11共突变组（Cohort 2）：STK11共突变，TP53/KEAP1/NFE2L2/CUL3野生型；③ 其他共突变组（Cohort 3）：不符合上述分组的共突变类型（如：STK11/TP53双突变、KEAP1/NFE2L2/CUL3共突变、或无共突变）。所有患者接受索托拉西布单药治疗（960mg每日一次口服）直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要研究终点是根据RECIST 1.1标准评估各队列的客观缓解率（ORR）；次要研究终点是持续缓解时间（DOR）、无疾病进展时间（PFS）、总生存（OS）及毒性。
研究结果
截止2025年4月10日，共有103例可评估的KRAS G12C突变患者纳入研究，包括40例T53共突变，25例STK11共突变及38例其他共突变。在TP53共突变队列、STK11共突变队列及其他共突变队列中，分别有70%、76%和55%的患者接受过铂类及PD-(L) 1的治疗。PD-L1≥ 50%的人群比例分别是45%，4%和32%。在38例其他共突变队列中，有9例（9/38，24%）为KEAP1、NFE2L2或CUL3共突变。三个队列的ORR分别为35%，16%和34%（图1）。中位DOR分别为7.1个月（2.7-11.5），7.9个月（1.6-NA）和6.8个月（3.0-11.8）（图1）。中位PFS分别为5.7个月（2.7-11.5），4.1个月（1.6-NA）和7.1个月（3.0-11.8）（图2A）。中位OS分别为18.2个月（12.2-33.7），8.0个月（5.1-14.2）和13.5个月（9.7-21.2）（图2B）。此外，研究中≥3级不良事件发生率与以往单药索托拉西布研究基本一致，未发现新增安全性信号。
图1 三个队列的ORR、DCR和DOR
研究结论
本研究前瞻性的揭示了共存突变对KRAS G12C抑制剂索托拉西布疗效的影响。其中STK11共突变亚组未达到主要研究终点，疗效差于TP53共突变亚组及其他共突变亚组，提示STK11共突变可能对索托拉西布产生不利影响。未来需要更大样本量的数据进一步验证。
解读
从“不可成药”到临床突破，Lung-MAP S1900E研究精准定位有效人群
KRAS蛋白因其近球形致密结构、表面缺乏显著药物结合口袋的特性，加之其在GTP结合（活性态）与GDP结合（非活性态）间动态转换，导致小分子抑制剂难以实现高亲和力、选择性结合（尤其需区分突变体与野生型）。这些特性使KRAS长期被视为"不可成药"靶点。随着药物研发突破，首款KRAS G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）获批用于经治KRAS G12C突变NSCLC患者，标志着该类患者靶向治疗新时代的开启。阿达格拉西布（adagrasib）于2022年12月获FDA批准，中国亦相继批准氟泽雷塞、格索雷塞及戈来雷塞上市。作为小分子靶向药，KRAS G12C抑制剂在二线及以上治疗的客观缓解率（ORR）约30%-50%，中位无进展生存期（mPFS）约6-9个月，疗效显著低于EGFR/ALK等驱动基因阳性NSCLC的靶向治疗。虽既往研究提示共突变影响疗效，但结论均源于事后分析。Lung-MAP S1900E研究是首个基于共突变状态进行患者分层的前瞻性KRAS G12C抑制剂临床试验，为进一步精准定位有效人群提供了重要的依据。研究提示合并TP53突变不影响KRAS G12C抑制剂单药的疗效，而当合并STK11突变时患者的ORR、mPFS及mOS均劣于其他两个队列。提示STK11共突变可能对KRAS G12C突变的NSCLC患者中索托拉西布的疗效及预后产生不利影响。
不同共突变对KRAS G12C抑制剂疗效及预后的影响：来自不同研究的横向比较
KRAS G12C最常见合并的的共突变有PT53、KEAP1、STK11、ATM等，目前多项研究已报道共突变对KRAS G12C抑制剂疗效及预后的影响，但结果并非完全一致。
(1) TP53：TP53是最常见的抑癌基因之一。在KRAS G12C突变患者中，TP53共突变的发生率约为18%-50%。既往研究表明，在EGFR敏感突变患者中，TP53共突变会影响EGFR-TKI疗效。然而，在KRAS G12C突变人群中，多项研究证实TP53共突变并不影响KRAS G12C抑制剂的疗效（图3A-B）。Lung-MAP S1900E研究通过前瞻性试验进一步证实了这一点，明确TP53共突变不影响KRAS G12C抑制剂的疗效及预后。
(2) KEAP1：KRAS G12C突变合并KEAP1共突变的发生率约为6%-23%。多项研究一致表明，KEAP1共突变对KRAS G12C抑制剂的疗效和预后产生不利影响（图4A-C）。近期一项Meta分析也指出KEAP1突变是影响KRAS G12C抑制剂疗效和预后的关键因素（图4D）。Lung-MAP S1900E研究的Cohort 3队列关于KEAP1共突变的具体数据尚未公布，有待后续结果披露。
(3) STK11：KRAS G12C突变合并STK11共突变的发生率约为10%-28%。目前多项研究评估了KRAS G12C抑制剂在STK11突变且KEAP1野生型患者中的疗效和预后，但结果存在不一致性（图5A-C）。这表明STK11突变可能并非独立的预测或预后因子，其影响可能受其他分子背景因素（如转录组层面改变）的协同作用，从而导致临床结果的差异。Lung-MAP S1900E研究纳入了25例STK11突变/KEAP1野生型患者，初步结果显示较低的客观缓解率（ORR：16%）、较短的无进展生存期（PFS：4.1个月）和总生存期（OS：8.0个月）。然而，鉴于样本量有限，此结果需谨慎解。
图3 KRAS G12C合并TP53突变的疗效数据
最佳预测生物标记物：基因组亚型 vs 转录组亚型？
单一的基因组层面分析可能无法完全揭示KRAS突变NSCLC的异质性。因此，部分研究开始关注转录组层面改变对KRAS G12C抑制剂疗效的影响。KEAP1作为CUL3泛素连接酶复合物的底物受体，可与NRF2结合，促进其泛素化降解，从而维持细胞内NRF2的低水平。KEAP1功能缺失突变会导致NRF2在细胞内异常积累和信号通路持续激活。值得注意的是，KRYSTAL-1研究的事后分析发现，NRF2信号通路的高水平激活与阿达格拉西布（adagrasib）较差的PFS和OS显著相关。即使在KEAP1野生型患者中，NRF2高表达者的PFS和OS也显著差于NRF2低表达者（图6A）。这提示，KEAP1野生型但NRF2高表达的肿瘤，在功能表型上可能类似于KEAP1突变型肿瘤。这类肿瘤可能代表了另一类对阿达格拉西布治疗反应不佳、易出现早期进展的患者亚群。进一步地，近期发表的CodeBreaK 100/200研究事后分析，基于分子特征将KRAS G12C突变NSCLC明确划分为三种亚型：KP型（TP53富集、免疫“热”表型）、KL型（STK11/KEAP1突变、PD-L1低表达）和KC型（TTF1低表达、NRF2激活、CDKN2A缺失）。三种亚型在接受KRAS G12C抑制剂治疗时表现出显著不同的临床结局（图6B），其中KP和KL亚型的疗效明显优于KC亚型。
总结
KRAS G12C抑制剂单药是治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的有效药物，但其单药整体有效率仍有待提高。既往研究表明，KRAS G12C突变人群肿瘤异质性显著，共存基因组改变或转录组背景异常可显著影响KRAS G12C抑制剂的疗效。因此，识别优势人群、阐明耐药机制并探索克服策略是未来研究的重点方向。此前相关研究多为KRAS G12C抑制剂临床试验的事后分析或回顾性数据解读。Lung-MAP S1900E研究作为首个基于共突变状态进行患者分层的前瞻性KRAS G12C抑制剂临床试验，具有突破性意义。该研究为精准定位KRAS G12C抑制剂有效人群提供了重要依据，并前瞻性地证实了合并TP53突变患者为潜在的优势获益人群。值得注意的是，对于STK11突变人群的作用，近期多项研究提示其可能并非单一的疗效预测或预后因素，其影响KRAS G12C抑制剂疗效的作用可能受其他分子背景的协同调控。鉴于Lung-MAP S1900E研究的样本量有限，对其结果的解读需持审慎态度。未来研究需整合基因层面及转录组层面数据，协同探索能预测KRAS G12C抑制剂疗效或预后的分子标志物，并基于此设计前瞻性临床试验进行验证。
周彩存教授——上海市东方医院
Lung-MAP S1900E研究是KRAS G12C突变NSCLC精准医疗领域的一项重要探索。其核心的价值在于前瞻性地、系统性地评估了共存基因组改变（如TP53、STK11、KEAP1等）对索托拉西布疗效的影响。这些发现为理解索托拉西布的耐药机制提供了线索，强有力地支持了未来基于更全面的分子分型（驱动突变+共突变图谱）来精准筛选最佳获益人群和设计联合治疗策略的必要性。当然，其结论仍需更大样本前瞻性研究进一步验证。陈薪如博士的点评解读系统且全面，引用近期发表的几篇高质量论文，敏锐的捕捉到当下对于KRAS G12C突变人群肿瘤异质性对KRAS G12C抑制剂疗效影响这一热点话题，并根据既往研究数据和本项研究进行深入浅出的分析，体现了其严谨的学术态度和卓越的思辨能力。
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