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【35under35】江舟博士：“起于青蘋，发于华枝”——2SMALL研究解读

07月03日

作者：江舟

医院：湖南省肿瘤医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024和2025 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

江舟

湖南省肿瘤医院胸内一科主治医师肿瘤学博士

CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤专业委员会胸部肿瘤内科学组秘书
湖南省老年医学会肿瘤研究与转化分会委员
湖南省抗癌协会呼吸肿瘤分会秘书
中国初级卫生保健基金会肺癌脑转移委员会委员
第一作者发表SCI论文6篇（TOP期刊一篇，累计IF＞40）
主持省市级自然科学基金两项

ASCO 解读文献

2SMALL研究解读

研究背景

IMpower133和CASPIAN研究开创了ES-SCLC的免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂联合含铂化疗使一线ES-SCLC患者的中位OS首次超过了12个月。然而，尽管ES-SCLC对初始治疗非常敏感，但大多数患者仍然会出现耐药和复发。复发SCLC的整体预后不佳，预期生存较短，既往研究揭示一线含铂化疗的缓解持续时间是影响复发SCLC临床结局的主要因素。目前大部分已发表的复发SCLC二线治疗的研究所涉及患者仅接受了一线未联合免疫检查点抑制剂的含铂化疗，而在免疫治疗已经成为ES-SCLC一线标准治疗的背景下，复发SCLC二线治疗的前景正在迅速改变，诸如接受了一线免疫治疗的患者二线继续接受免疫治疗能否获益等问题仍有待验证。

在此背景下，I/II期非随机、开放标签研究2SMALL应时而生，旨在评价阿替利珠单抗联合芦比替定二线治疗SCLC的疗效和安全性。芦比替定（lurbinectedin）是一种新型烷化剂，可选择性抑制RNA聚合酶II从而阻断致癌基因的转录，二线治疗SCLC的ORR达到35%^[1]，已于2024年12月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗含铂化疗中或化疗后疾病进展的转移性SCLC成人患者。2SMALL研究的I期阶段结果已于2021年发表在《Journal for Immunotherapy of Cancer》上，确定了II期推荐剂量（RP2D），2025ASCO大会上报告了II期扩展阶段的结果。受试者主要纳入标准包括组织学或细胞学确认的晚期SCLC、一线含铂化疗联合或不联合免疫检查点抑制剂治疗后进展且无化疗间隔（CTFI）≥30天、ECOG PS 0-1、允许经过治疗无症状的脑转移患者入组等，按照未接受过免疫治疗（IO-naïve）或接受过免疫治疗（IO-experienced）分为两个队列，均接受芦比替定3.2mg/m2每三周给药联合阿替利珠单抗1200mg每三周给药的治疗方案，同时给予5天G-CSF的一级预防措施。主要终点为安全性和研究者依据RECIST v1.1标准评估的ORR，次要终点包括DoR、临床获益（CR/PR或SD时间≥3个月）、PFS、OS等，并预设铂类敏感（CTFI≥90天）和铂类耐药（CTFI 30至＜90天）两类人群进行分析。

研究设计

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截至2024年5月31日，总计入组151例合格受试者，IO-naïve和IO-experienced队列分别入组68例和83例。中位年龄64岁（范围45-79），男性占58%，绝大部分患者（73%）ECOG PS为1分，铂类敏感患者占60.92%。主要终点整体ORR达到40.4%（61/151，95% CI：32.6-48.7%），其中IO-naïve和IO-experienced队列ORR分别为44.1%和37.3%，而预设的铂类敏感和铂类耐药人群ORR分别为43.5%和35.6%。

肿瘤缓解情况 图片2.png

中位随访时间9.13个月时，全分析集人群中位PFS为4.6个月（95% CI：4-5.2），其中IO-naïve和IO-experienced队列的中位PFS分别为4.9和4.4个月，而预设的铂类敏感和铂类耐药人群的中位PFS分别为4.6和4.7个月。OS方面，全分析集人群中位OS为10.1个月（95% CI：9.1-12.6），其中IO-naïve和IO-experienced队列的中位OS分别为11和9.5个月，而预设的铂类敏感和铂类耐药人群的中位OS分别为11和10.1个月。需要注意所有亚组分析均为描述性，并未进行正式的统计学比较。

PFS

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安全性方面，受试者对芦比替定+阿替利珠单抗联合方案的耐受性良好，没有超出预期的安全信号。治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率91%，3级及以上血液学毒性包括中性粒细胞减少症（14.6%）、发热性中性粒细胞减少症（1.3%）和血小板减少症（6.6%）。有8例受试者在治疗期间因不良事件死亡，但均与治疗无关。治疗相关不良事件（TRAE）导致的停药率为1.3%。

就结果而言，2SMALL研究达到了主要终点：安全性可管理，未发生治疗相关死亡，治疗中断发生率也较低，而40.4%的ORR不但超过了既往II期研究芦比替定单药的ORR，也在数值上优于III期研究ATLANTIS芦比替定+多柔比星联合方案的ORR（32%）^[2]。生存获益方面，中位PFS和中位OS分别为4.6个月和10.1个月，尤其是既往未接受过免疫治疗的患者，中位OS更达到11个月。回顾同样主要纳入IO-naïve患者（接受过PD-1/L1抑制剂治疗患者仅6%）的ATLANTIS研究，芦比替定+多柔比星联合方案二线治疗的中位OS仅8.6个月，未能与对照组标准单药化疗方案（中位OS 7.6个月）形成有统计学意义的差异。因此对于IO-naïve患者，芦比替定联合阿替利珠单抗有可能是潜在的二线治疗选择，有待进一步大样本随机对照研究的验证。究其机制和原理，可能芦比替定通过激活CGAS-STING信号通路、改善抗原呈递和重塑肿瘤微环境，促进T细胞浸润和巨噬细胞外迁，从而与阿替利珠单抗产生了协同效应^[3,4]。

对于既往一线曾接受过免疫治疗的SCLC患者，2SMALL研究的结果是否也提供了二线治疗方案的潜在选择？尽管IO-experienced队列也达到了较好的疗效结果，然而相较于IO-naïve队列数值上有所逊色，而且更大的挑战来自于本次ASCO大会上报道的另外两项大型III期随机对照研究即IMforte和DeLLphi-304的结果。IMforte研究中，芦比替定+阿替利珠单抗联合方案前置到一线阿替利珠单抗联合四个周期含铂化疗结束后的维持阶段，结果也达到了PFS和OS的双主要终点，芦比替定+阿替利珠单抗自维持阶段开始的中位PFS为5.4个月（95% CI：4.2-5.8），中位OS为13.2个月（95% CI：11.9-16.4），≥3级TRAE发生率升高了约20%，但没有新的安全信号^[5]。考虑到部分复发SCLC患者由于病情恶化和体力评分下降导致无法耐受二线治疗，一线阿替利珠单抗维持阶段即加入芦比替定可能更有利于全程生存获益的提升。DeLLphi-304研究评估了tarlatamab对比标准化疗（拓扑替康/氨柔比星/芦比替定）二线治疗SCLC的疗效与安全性，绝大部分受试者（71%）接受过PD-1/L1抑制剂治疗。结果接受tarlatamab二线治疗的OS显著优于标准化疗（中位OS：13.6 vs 8.3月，HR 0.60，p＜0.001），达到主要终点^[6]。DeLLphi-304无论从证据级别和疗效数值上均优于2SMALL，同IMforte一道被专家认为是可能改写晚期SCLC治疗范式的临床研究。

综上所述，2SMALL研究初步验证了芦比替定联合阿替利珠单抗二线治疗SCLC的疗效与安全性，尝试回答了已接受过免疫治疗的患者能否再次从二线免疫治疗中获益的问题。在SCLC二线治疗创新药蓬勃发展的今天，2SMALL已不代表最新的策略方向，但在此基础上将这一联合方案前置至维持阶段的IMforte研究可能重新定义晚期SCLC的标准治疗。正如2SMALL研究者所评价，“Even big trials often begin with something 2SMALL”——我愿译为“起于青蘋，发于华枝”。

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参考文献

1. José Trigo et al. Lancet Oncol. 2020;21(5):645-654
2. Santiago Ponce Aix et al. Lancet Respir Med. 2023;11(1):74-86
3. Russo-Cabrera et al. ESMO 2023. 1050P
4. Russo-Cabrera et al. AACR 2025. Abstract 5837
5. Luis Paz-Ares, et al. 2025 ASCO. Abstract 8006
6. Charles M. Rudin, et al. 2025 ASCO. Abstract LBA8008

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

07月11日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

起于青蘋，发于华枝”