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【35under35】谢德欢博士：KEYNOTE-689：可切除局部晚期头颈鳞癌免疫围手术期治疗的登顶之路——从生存延展到治愈边界的突破

07月03日

作者：谢德欢

医院：广东省人民医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024和2025 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

谢德欢

医学博士

医学博士，毕业后从事肿瘤放射治疗和放射损伤相关的临床、教学与研究工作。
科研业绩
1.国家自然科学基金青年项目（主持，在研，2025-2027）
2.广东省自然科学基金面上项目（主持，在研，2025-2027）
3.湖南省联合基金项目（合作单位主要参与人，在研，2025-2027）
4.2016年至今以第一作者/共同第一作者/通讯作者发表SCI论文10余篇
5.2016年至今多次在国内、国际肿瘤学会议进行口头汇报和壁报展示
学术任职
1.广州抗癌协会头颈肿瘤专委会青年委员
2.中玖闪光（FLASH放疗）医疗科技有限公司咨询专家

ASCO 解读文献

Abstract 6012

Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus standard of care (SOC) in resectable locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LA HNSCC): Exploratory efficacy analyses of the phase 3 KEYNOTE-689 study.

帕博利珠单抗新辅助与辅助治疗可切除局部晚期头颈鳞癌：KEYNOTE-689研究

摘要

研究背景

针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-HNSCC）患者，围手术期应用帕博利珠单抗联合标准治疗方案相较于单纯手术及辅助治疗的临床效益尚未得到明确界定。

研究方法

在本项III期开放标签临床试验中，研究者以1:1的随机化比例对LA-HNSCC患者进行分组。受试者被分为两组，一组接受2个周期的新辅助帕博利珠单抗治疗和15个周期的帕博利珠单抗治疗（剂量均为200mg q3w），另一组仅接受标准治疗（帕博利珠单抗与对照组）。标准治疗方案包括手术和辅助放疗，可能辅以顺铂。研究的主要终点为无事件生存期（EFS），并依次对肿瘤表达程序性死亡配体1（PD-L1）且综合阳性评分（CPS）达到或超过10分的参与者（CPS-10群体）、肿瘤表达PD-L1且CPS达到或超过1分的参与者（CPS-1群体）以及所有参与者进行评估。CPS值的高低反映PD-L1表达细胞的比例。

研究结果

本研究共纳入363名受试者，随机分配至帕博利珠单抗治疗组，其中癌症患者CPS≥10者234名，CPS≥1者347名。对照组共有351名受试者，其中CPS≥10者231名，CPS≥1者335名。两组中约88%的受试者完成了手术程序。首次中期分析时，中位随访时间达到38.3个月。在CPS-10人群中，帕博利珠单抗组36个月无事件生存率为59.8%，而对照组为45.9%（风险比为0.66；95%置信区间[CI]为0.49至0.88；双侧P值= 0.004）。在CPS-1人群中，帕博利珠单抗组与对照组的无事件生存率分别为58.2%和44.9%（风险比为0.70；95% CI为0.55至0.89；双侧P值= 0.003）。在CPS-1人群中，无事件生存率分别为57.6%和46.4%（风险比为0.73；95% CI为0.58至0.91；双侧P值= 0.008）。帕博利珠单抗组中有44.6%的受试者出现3级或更高级别的治疗相关不良事件，而对照组中这一比例为42.9%，包括死亡率分别为1.1%和0.3%。此外，帕博利珠单抗组中有10.0%的受试者出现3级或更高级别的潜在免疫介导不良事件。

研究结论

在标准治疗方案的基础上，引入新辅助及辅助性帕博利珠单抗治疗，显著提升局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的无进展生存率。新辅助帕博利珠单抗的应用并未对手术的实施可能性产生负面影响。同时，未观察到新的安全性问题。

解读

一、山重水复疑无路：传统治疗困守生存隘口

1.1 HNSCC的生存数据现状：在全球范围内，HNSCC的年新发病例数高达90万，其中60%的患者在初次诊断时即为局部晚期。其次，传统的治疗手段已达到其效果上限，手术联合术后放化疗的5年生存率仅为40-50%（TAX 324研究），近50%的患者在3年内复发，其中远处转移占死亡原因的70%。

1.2 免疫治疗前移的转化基础：首先，肿瘤微环境特征显著，高PD-L1表达率（CPS≥1占85%），肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度与预后正相关。其次，关键证据链显示，KEYNOTE-048研究中，帕博利珠单抗显著延长PD-L1阳性转移性HNSCC患者的总生存期（OS，14.9个月 vs 10.7个月）。由此提出核心科学问题：是否可以将免疫治疗前移，通过激活全身免疫记忆来降低复发风险？

二、金戈铁马破重围：围术免疫开辟新径

2.1 创新性“三阶段治疗”模式，其核心包括：首先，实施新辅助免疫治疗，具体为帕博利珠单抗治疗2个周期；继而，进行根治性手术治疗，手术时间控制在6周以内；最终，根据术后风险进行分层管理，对于低危患者，采用放疗剂量为60Gy并结合辅助免疫治疗；对于高危患者，则采用放化疗剂量为66Gy联合顺铂以及辅助免疫治疗。

2.2 三大颠覆性设计策略包括：首先，时间窗革命，即将新辅助治疗至手术的间隔时间缩短至≤6周，以规避传统化疗导致的骨髓抑制对手术的延迟效应；同时启动辅助免疫治疗与放疗，以利用放疗的“原位疫苗效应”。其次，病理导向的降阶治疗策略，对于低危患者（即切缘阴性或无淋巴结外侵犯者），免除化疗以降低60%的毒性风险；对于高危患者，则加强免疫治疗并同步进行放化疗。最后，终点创新，以EFS作为主要终点，以更准确地评估免疫治疗延缓复发的核心价值；引入病理缓解率（MPR）作为替代生存终点，为临床研究开辟新的评价路径。

三、长缨在手缚苍龙：病理缓解改写治愈边界

3.1 研究主要终点：全人群EFS显著提升。其临床意义在于全人群疾病进展风险降低27%（即每治疗8例患者可减少1例事件发生）；对于CPS≥10的人群，3年无事件生存率接近60%，此结果突破了传统治疗的限制。

3.2 病理缓解：深度应答者长期生存率100%。关于MPR率的提升，研究显示，CPS≥10的人群中，MPR率显著增加了13.7%（P<0.001）；在总人群中，MPR率亦提升了9.3%（P<0.001）。

3.3 生存获益与安全性平衡：未观察到手术并发症的增加（消解新辅助免疫治疗安全性的疑虑）；主要毒性反应为放化疗所固有（例如口腔粘膜炎、放射性皮肤损伤和中性粒细胞减少）。

四、险峰之上揽星辰：精准探索攀登治愈极境

4.1 在当前的临床实践中，治疗模式正经历着三个主要的变革。首先，药物适应症的升级在治疗方案中已得到实现。具体而言，美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年6月12日批准了帕博利珠单抗用于围手术期治疗，适用于可切除的PD-L1 CPS≥1的LA-HNSCC成人患者。其次，治疗强度的降低已成为可能。在肺癌等其他肿瘤领域，针对新辅助治疗后达到MPR的患者，已有研究在探索减少辅助化疗周期的可能性，旨在降低治疗相关的不良反应并提升患者的生活质量，同时确保对预后的影响不显著。然而，在头颈部肿瘤领域，尽管已有部分研究在探索新辅助治疗后辅助治疗的优化策略，但针对MPR患者辅助化疗周期减少的专项研究仍然相对匮乏。最后，疗效预测方法的革新亦是当前研究的热点之一。结合CPS评分与病理缓解的评估，可能成为新的疗效分层标准。

4.2 在科学争议方面，存在两个主要问题尚未解决。首先，生物标志物的困境显而易见，对于CPS<1的患者，MPR=0表明PD-1单药治疗效果有限，因此迫切需要研究T细胞克隆扩增、肿瘤突变负荷（TMB）等新的生物标志物。其次，关于最佳治疗模式的争论仍在继续，新辅助免疫治疗（如KEYNOTE-689研究）与纯辅助免疫治疗（IMvoke010研究失败）之间的优劣尚未明确。

4.3 未来研究方向：首先，联合治疗策略的优化，涉及免疫治疗与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的联合应用，以及双免疫检查点抑制剂的联合使用；其次，精准医疗的进一步发展，包括基于微卫星不稳定高（MSI-H）状态指导的化疗豁免策略和免疫治疗疗程的缩短；再次，针对治疗耐药性的克服，研究靶向调节性T细胞（Treg）和利用溶瘤病毒提高治疗敏感性；最后，真实世界数据的优化应用，包括手术粘连的分级标准制定和免疫相关毒性管理的专科路径建设。目前，多项关键性临床试验正在开展中，其中包括IMSTAR-HN（III期）研究，旨在评估新辅助纳武利尤单抗（Nivolumab）单独使用或与化疗联合应用的疗效。

五、结论：重塑局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-HNSCC）的治疗界限

KEYNOTE-689研究具有三大历史性的贡献：首次实现显著EFS突破，引领“围手术期免疫治疗”这一新兴治疗范式的诞生；确立病理缓解作为预测性生物标志物的重要性，为精准降阶治疗提供坚实的科学基础；解决新辅助免疫治疗的安全性问题，证实该治疗策略并不会增加手术风险。

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

07月03日

李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

结合CPS评分与病理缓解的评估，可能成为新的疗效分层标准。