乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤严重威胁着人类的健康[1]。我国乳腺癌具有年轻化的特点，其发病中位年龄较欧美国家提前5-10年[2]，这意味着约60%的乳腺癌患者确诊于绝经前阶段[3]。而年轻乳腺癌患者的生物侵袭性普遍更强[4]，预后相对更差[4]。
本期四川省人民医院牟成金医师分享了一例HR+绝经前乳腺癌患者的病例，该患者在疾病早期阶段先后接受了化疗、内分泌治疗，但遗憾仍发生肺部转移。疾病进入晚期阶段后，患者接受了CDK4/6i瑞波西利联合内分泌治疗的一线标准治疗方案，在随后近2年的随访中，影像学评估为部分缓解（PR），整体疗效确切且耐受性良好。然而，乳腺癌的早期治疗是争取治愈机会的关键，鉴于该患者不仅年龄较轻，且合并淋巴结转移等多重复发高危因素，【肿瘤资讯】邀请四川省人民医院吴池华教授对该病例的诊疗策略以及优化方向进行专业点评。
四川省人民医院乳腺科
中国医师协会乳腺疾病规范化治疗专业委员会委员
四川省医疗卫生与健康促进会乳腺病学专业委员会副主任委员
四川省预防医学会乳腺预防与保健专委会副主任委员
成都市抗癌协会肿瘤整合专委会副主任委员
成都市抗癌协会乳腺病学专委会副主任委员
四川省医学会乳腺病学专委会委员
四川省医师协会乳腺分会委员
天府新区医学会乳腺专委会常委
四川省肿瘤学会乳腺专委会常委
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会常委
四川省抗癌协会乳腺专委会青委副召集人
四川省抗癌协会委员
成都市抗癌协会委员
四川省国际医学交流促进会-肿瘤分子靶向治疗专委会委员
已发表国内外学术期刊论文14篇
参与成都市级医学课题研究一项，主持四川省级医学课题研究一项，获批我院新技术一项（背阔肌肌皮瓣乳房重建），获得2019年度医院“大医精诚.技能名师”荣誉称号
擅长：乳腺结节微创手术治疗；乳腺癌早期诊断，手术、化疗、内分泌、靶向等规范化综合治疗；乳腺肿瘤整形手术等，临床经验丰富。
病例简介
基本信息：患者女，41岁，绝经前状态。
现病史：发现右乳包块约1月。于2015年10月16日入我院治疗。
专科检查：双乳大小对称，双乳头位于同一水平位上，未见乳头溢液溢血，未见橘皮征及酒窝征，右乳外上象限扪及2x2cm包块，质地硬，边界不清，形态不规则，活动度差，无压痛，左乳未扪及异常，双侧腋窝淋巴结未扪及肿大。
入院诊断：右乳包块：癌？
入院后相关检查：
穿刺活检示：右乳浸润性导管癌，ER（+，约60%） PR（+，约30%） HER2（1+），Ki-67（+，约20%）
乳腺钼靶示：
双乳呈中量腺体型。
双乳腺体增生。右乳外上象限见一不规则片团状高密度影，范围约为3.1X2.1cm，边界模糊不清，其内未见明显钙化聚集，病灶相邻皮肤稍显增厚，牵拉，上述改变，考虑占位性病变，乳腺Ca？建议结合临床及其它检查。
双侧腋下淋巴结显示，其中右侧淋巴结肿大，最大者约为1.6X1.3cm。淋巴结转移可能。
头颅、胸部、全腹增强CT提示：
头颅：大枕大池。颅内及颅骨未见确切异常。
胸部：双肺未见确切斑片、结节及团块影。纵隔及双侧肺门未见肿大淋巴结。双侧胸腔未见积液。
腹部：肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双肾、膀胱未见确切异常。子宫腔内见节育器影。腹、盆腔未见积液。腹腔、腹膜后间隙、盆腔双侧壁未见肿大淋巴结。请结合临床及相关检查。
手术治疗+病检
于2015-10-21在全麻下行右乳癌改良根治术。
术后病检：“右侧乳腺”浸润性导管癌，非特殊型（7分，2级）；肿瘤最大径约1.5cm；标本乳头未见癌浸润；可见微小钙化；淋巴结有癌转移（共1/15枚，均为标本腋窝淋巴结）；胸大、小肌间淋巴结”镜下均为纤维脂肪组织，未见癌累及。考虑右侧乳腺浸润性导管癌。
免疫表型：
诊疗经过：
2015-10-16 入院确认为右侧乳腺浸润性导管癌（T1N1M0，IIA期）
2015-10-21 右乳癌改良根治术
2015-10-28 术后第一次化疗，化疗方案TEC*6，每三周1次（多西他赛 120mg+盐酸表柔比星 120mg+环磷酰胺0.8g）
2016-03-09 化疗后序贯内分泌治疗：枸橼酸他莫昔芬片 10mg bid + OFS，每3-6个月复查
术后5年首次随访：
影像学表现：右乳缺如，术区未见确切异常结节影及肿块影，双侧腋窝未见明显增大淋巴结。双肺散在多发微小实性结节影。双肺门不大，气管、支气管通畅。纵隔无偏移，心影及大血管形态正常，纵隔内关见肿块及肿大淋巴结。双侧胸腔未见积液及胸膜增厚。
影像学意见：
1. 右乳术后改变
2. 双肺散在多发微小实性结节影，病灶较小，性质待定，建议追踪观察。
术后7年二次随访，转移待排：
影像学表现：双肺散在实性小结节影，大致沿血管走行分布。双肺门不大，气管、支气管通常。纵膈无偏移，心影及大血管形态正常，纵膈内未见肿块及肿大淋巴结。右乳缺如，术区未见确切异常结节影及肿块影，双侧腋窝未见明显增大淋巴结。
影像学意见：
与2020-10-20日旧片对比
1. 右乳术后改变
2. 双肺散在实性结节，较前有所增多，性质？转移待排。
术后8年三次随访，确诊肺转移：
影像学表现：双肺散在实性小结节影，大致沿血管走行分布，较大者位于左肺下叶后基段（Img258），大小约19mm*18mm。
影像学意见：
与2022-05-25日旧片对比：
1. 双肺散在实性下结节，较前有所增多、增大，性质？转移可能，请结合临床及其他检查。
2. 纵膈内淋巴结增多增大，考虑转移？其他？较前新增
2023-05-12 行左下肺结节穿刺活检，病理提示：（肺穿刺）上皮来源癌，结合免疫组化及病史，符合转移性乳腺浸润癌。
诊断：乳腺癌（luminal B型），IV期，伴肺转移（T1N1M1）
乳腺癌肺转移后治疗方案
2023-05-23 一线治疗方案：瑞波西利 600mg qd+依西美坦 25mg qd + OFS，每三月复查一次。
转移后第一次复查（2023-08-16）
影像学表现：右乳缺失，术区未见确切异常结节影及肿块影，双侧腋窝未见明显增大淋巴结。双肺散在实性小结节影，大致沿着血管走行分布，较大者位于左肺下叶后基底段（Img246），大长经约12mm。
影像学意见（与2023-05-10旧片对比）：
双肺散在多发性结节，部分较前增大，性质？转移瘤？部分结节较前缩小，请结合相关检查。
疗效评估：肺部转移灶从19mm缩小至12mm（病灶缩小31%），基于resist 1.1标准，疗效评估：SD（考虑PR可能）。
转移后第二、三次复查
病史回顾：
使用CDK4/6i后AE监测
从2023-05-23用药开始，前两个月每两周检测一次血常规、肝功、心电图。两个月后每三个月查一次血常规、肝功、心电图。截至最后一次复查，患者仅出现2级骨髓抑制，主要表现为白细胞、中性粒细胞的降低。未做处置。未出现肝脏毒性、Q-T间隙延长等其他AE。患者耐受良好。
专家点评
据世界卫生组织( WHO)下属国际癌症研究机构（IARC）数据[3]，2022年全球乳腺癌新发病例数约为230万例，死亡67万例，乳腺癌已成为全球第四大癌症死因。中国乳腺癌发病率年增幅更是全球平均水平的2倍[3]，亟待重视。HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的分子亚型，约占所有乳腺癌的70%[5]。
美国真实世界研究显示，II-III期HR+/HER2-患者，术后5-10年存在增长的复发风险，其中5年复发风险为22.7-40.5%，10年复发风险可达40.4-62.9%[6]。
中国国家癌症数据库的统计数据显示，中国I-III期HR+/HER2-乳腺癌的3年和5年无复发生存（RFS）率分别为87.3%和77.5%[7]。越来越多的真实世界研究和临床实践证实，HR+/HER2-早期乳腺癌经内分泌单药辅助治疗后仍存在复发风险。
对于HR+/HER2-早期乳腺癌，远处转移是复发的主要形式[8]。HR+/HER2-早期乳腺癌一旦发生远处转移，则会发展为难以治愈的疾病。晚期乳腺癌的治疗目标也将由早期的追求治愈转为旨在缓解临床症状，改善生活质量，进一步延长生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的[9]。
CDK4/6i的出现，为HR+/HER-2-乳腺癌患者的临床治疗带来了革命性的转变。其与内分泌治疗的联合应用首先在晚期领域开启了HR+/HER2-乳腺癌治疗的全新纪元。然而，在晚期HR+乳腺癌领域，MONALEESA-7是唯一一个完全针对晚期绝经前或围绝经期乳腺癌患者、且实现OS获益的大型Ⅲ期临床研究[10]，研究提示，瑞波西利联合AI及卵巢功能抑制可以显著改善绝经前患者的PFS（分别为23.8和13.0个月，HR=0.553，P＜0.0001）和OS（分别为58.7和48个月，HR=0.76）[10]；其中，亚洲人群中位PFS达30.4个月，并可显著改善患者生活质量[10]。并且，瑞波西利是目前唯一在早期及晚期乳腺癌治疗领域获得ESMO MCBS评分最高分的CDK4/6i[11]。基于显著的OS获益，NCCN指南中将瑞波西利联合AI一线治疗HR+HER2-MBC作为唯一1类推荐方案。
本例为41岁绝经前II期乳腺癌女性患者，2015年确诊右侧乳腺癌并接受右乳癌改良根治术，术后病理显示“右侧乳腺”浸润性导管癌伴淋巴结转移，免疫组化明确HR+/HER2-。经化疗序贯内分泌治疗7-8年后复查确诊肺转移。经瑞波西利联合内分泌治疗作为HR+乳腺癌晚期一线治疗后，近2年间复查影像学提示疗效为PR，PFS达23个月。虽血常规出现中性粒细胞减少等不良反应，但整体疗效显著，不良反应无需进行处理即可缓解，充分体现了瑞波西利联合方案对于本例晚期乳腺癌患者治疗中的获益。结合瑞波西利坚实循证，相信该晚期一线治疗方案将为患者带来生存与生活质量的双重获益。
尽管瑞波西利在该病例中晚期一线的应用疗效理想。然而，如前所述，晚期乳腺癌为难以治愈的疾病。该患者确诊时年龄较轻[4]，且同时伴有淋巴结阳性[12]、Ki-67达20%[13]的多重高复发风险特征，属于HR+/HER2-早期乳腺癌高复发风险人群，本例患者也于化疗序贯内分泌治疗后7-8年左右复发，这提示临床实践中应根据高危因素对HR+/HER2-早期乳腺癌患者进一步分层，从而更好地制定个体化治疗策略，帮助患者走向治愈。
基于HR+早期乳腺癌未满足的治疗需求， CDK4/6i的探索正从晚期治疗积极拓展至早期领域，并已取得了显著成效。例如，NATALEE研究纳入了广泛II-III期*HR+/HER2乳腺癌患者，研究结果明确证实瑞波西利联合NSAI辅助治疗能将意向治疗人群（ITT）的复发风险降低28.5%，4年iDFS绝对获益率达4.9%。其于近期2025年ASCO的最新数据进一步提示，对于绝经前亚组人群，瑞波西利将疾病复发风险降低了32.9%。目前，NATALEE研究的早期分析已展现出OS的积极获益趋势，并持续保持至今[14-17]。本例患者特征与NATALEE研究入组人群一致，然而，本例患者确诊于2015年，彼时尚无CDK4/6i获批早期适应症，因此错失了在早期阶段实现治愈的机会。
目前，瑞波西利在HR+/HER2-乳腺癌的晚期和早期治疗中，均展现出确切且显著的疗效。值得注意的是，瑞波西利是唯一一款在早期和晚期治疗中，均获得ESMO-MCBS最高评分的CDK4/6抑制剂，其在临床实践中表现出的良好安全性也令人信服。我们期待瑞波西利能帮助更多乳腺癌患者获得更好的治疗效果。期待瑞波西利能助力更多乳腺癌患者获得更优治疗结局。
*NATALEE试验ITT人群，入组标准为：1)所有淋巴结阳性；2)淋巴结阴性合并T3/T4；3)淋巴结阴性且肿瘤大小2-5cm合并G3,G2且Ki-67≥20%，或基因检测高危
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