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Mucin-1:一个新的有前景的泛瘤肿治疗靶点开发方向

07月03日

来源:王一树


MUC1的基本信息


MUC1是黏蛋白家族的跨膜蛋白,也被称为CD227、EMA等,其中CA 27.29/CA 15-3是其相关抗原。

主要表达于人体大多数腺上皮细胞的顶端表面,起到物理屏障的作用,具有润滑和保护正常上皮组织的功能。

在癌症中的异常:在多种实体瘤或血液系统癌症中过表达,其表达和糖基化异常会激活多种通路,导致肿瘤迁移、侵袭和加速生长。

细胞型与可溶性MUC1

MUC1由跨膜亚基(MUC1-C)和细胞外亚基(MUC1-N)组成。MUC1-C具有致癌功能,能激活多个关键信号通路;MUC1-N可脱落,在血清中可溶,即CA 27.29或CA 15-3。

临床应用:CA 27.29和CA 15-3是乳腺癌的血液肿瘤标志物,FDA已批准其作为监测乳腺癌的肿瘤标志物,与影像学和临床检查结合用于评估治疗反应和失败情况,但两者不可互换使用。

MUC1在不同癌症类型中的表达



上皮癌 在肺癌(腺癌86%)、胰腺癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等多种上皮癌中普遍过表达,且在不同亚型或种族中的表达及预后意义存在差异。例如,在三阴性乳腺癌中表达率高达94%,在非洲裔美国女性乳腺癌患者中表达较低且与较高复发风险相关。

妇科肿瘤:卵巢癌中MUC1阳性率接近100%,宫颈癌中超过60%,子宫内膜癌中约86%,且在部分癌症中与预后相关。

其他癌症:膀胱癌中约62%过表达,在血液系统恶性肿瘤如皮肤T细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤中也有过表达。


MUC1在肿瘤中的分子机制


通路激活:激活JNK、Wnt/β-catenin等通路,导致肿瘤进展和转移;激活PI3K/AKT、NF-κB等通路,促进肿瘤细胞生长,抑制细胞死亡。

凋亡与免疫:通过上调抗凋亡蛋白、下调促凋亡蛋白等方式破坏肿瘤凋亡;抑制T细胞增殖,促进免疫抑制性肿瘤微环境形成,导致免疫逃逸。

代谢与耐药:导致代谢改变,促进癌细胞在营养缺乏下存活;通过多种机制促进化疗耐药、靶向治疗耐药等。

糖基化异常:肿瘤相关MUC1糖基化异常,形成肿瘤相关碳水化合物抗原,影响治疗及耐药性。


针对MUC1的治疗策略及临床研究


多种靶向MUC1的新型治疗药物在临床前研究和早期临床试验中已显示出良好的活性,目前也正在进行的临床试验中接受测试,这些药物包括细胞疗法、疫苗、放射性药物、单克隆抗体和抗体-药物偶联物等。


肿瘤疫苗:包括树突状细胞疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗、糖肽疫苗等,在多种癌症的临床研究中显示出一定潜力,但也存在一些挑战,如疫苗效果参差不齐、面临患者选择和试验设计等问题。



单克隆抗体:多种针对不同MUC1表位的单克隆抗体处于临床或临床前研究阶段,部分双特异性抗体也在研发中,但部分研究显示单药疗效有限。

放射性药物:如111In/90Y-m170、90Y-muHMFG1等,在部分癌症研究中显示出一定靶向性,但部分III期试验未改善预后。

CAR-T细胞疗法:多项临床前和临床研究正在进行,在多种实体瘤中显示出一定的临床活性和安全性。

抗体-药物偶联物(ADC):受到广泛关注,多种ADC处于研发或临床试验阶段,如DS-3939a等。



MUC1因在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中广泛过表达,成为有潜力的泛癌治疗靶点。尽管第一代针对MUC1的疫苗和单克隆抗体试验效果有限,但新型的双特异性抗体、ADC、放射性药物和CAR-T细胞疗法等处于不同研发阶段。


未来需关注抗原和患者/肿瘤选择等方面,以推动MUC1靶向治疗的发展。



https://doi.org/10.1038/s41698-025-01016-2


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07月03日
吴枫阳
湖北省肿瘤医院 | 消化内科
泛瘤肿治疗靶点开发方向