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【35under35】王佳骏博士：NEOAVAX 研究探索性分析：阿维鲁单抗+阿昔替尼新辅助治疗肾切除术后高复发风险的局限性RCC患者

07月02日

作者：王佳骏

医院：复旦大学附属中山医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024和2025 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

王佳骏

复旦大学附属中山医院泌尿外科副研究员主治医师博士

上海医学会男科专科分会青年委员
上海医学会泌尿外科分会尿控和整形学组组员
近年来围绕肾癌免疫逃逸机制及干预策略，主持国家自然科学基金面上项目（82472795）、国家自然科学基金青年基金（81902898）、上海市科委面上项目（24ZR1411000）、上海市科委扬帆计划（19YF1407900）、福建省科委创青项目（2024J08348）、上海市卫健委临床研究专项（20244Y0100）等共计8项课题
以第一作者/通讯作者于J Immunother Cancer、J Urol、Oncoimmunology、Cancer Immunol Immunother等期刊共计发表SCI论文26篇，总影响因子102.5，总被引300余次
获批国家专利6项
参与获得上海市科技进步二等奖、上海医学科技奖二等奖、上海市抗癌科技奖二等奖等
作为导师组成员培养博士研究生2名、硕士研究生1名

ASCO 解读文献

Exploratory analysis from NEOAVAX, a neoadjuvant trial of avelumab/axitinib in patients with localized renal cell carcinoma (RCC) who are at high risk of relapse after nephrectomy.

NEOAVAX 研究探索性分析：阿维鲁单抗+阿昔替尼新辅助治疗肾切除术后高复发风险的局限性RCC患者

研究背景

对于肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）且具有高复发风险患者，帕博利珠单抗术后辅助治疗已被KEYNOTE-564研究证实，可显著改善无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS），成为首个具有双重生存获益的辅助方案。但是该类高危患者是否需要术前新辅助治疗，目前尚无明确证据。NEOAVAX研究（NCT03341845）是一项开放标签、单臂II期临床试验，旨在评估高风险非转移性RCC患者，在肾切除术前接受12周阿维鲁单抗+阿昔替尼新辅助靶免联合治疗的疗效。该研究已达到主要终点（通过影像学RECIST 1.1标准评估，≥25%的患者原发肿瘤达到部分缓解），安全性与耐受性数据已先前公布。本文报告的是更新DFS和OS数据，以及与不同临床行为特征相关的探索性终点分析。

研究方法

本研究的主要入组标准为经临床TNM分期评估及活检Fuhrman分级确认的高风险透明细胞肾细胞癌（RCC），包括：（1）cT1b-T2a期，G4级，cN0 cM0；（2）cT2b-T3a期，G3-G4，cN0 cM0；（3）cT3b-T4期，任意Grade，cN0 cM0；（4）任意cT分期，cN1（可完全切除），任意Grade，cM0。本研究的主要终点为：通过影像学RECIST 1.1标准评估，≥25%的患者原发肿瘤达到部分缓解。本研究的次要终点包括DFS和OS。本研究的探索性终点包括病理应答评估、RECIST 1.1应答及病理应答与DFS/OS的相关性、DFS与多重免疫组化特征谱的关联和空间转录组学检测分析。样本量计算：为检测25%的原发肿瘤部分缓解率（主要终点），采用西蒙两阶段极小极大设计，设定α（一类错误率）为0.05，把握度（power）为80% ，共纳入40例患者。

研究结果

经过中位时间52.9个月的随访, 24例患者复发，8例患者死亡。中位DFS为25.1个月，中位OS未达到。应答者相比非应答者的DFS和OS均更长，但未达到统计学显著差异。病理学治疗反应与影像学治疗反应之间的相关性也未达到统计学显著标准（P=0.115）。在探索性终点研究中，对18例患者的治疗后肿瘤样本进行空间转录组学分析。在病理显著缓解（MPR）的肿瘤中，观察到肿瘤细胞与组织驻留型巨噬细胞、CD8+细胞毒性T细胞、记忆T细胞及B细胞的空间共定位；而在病理无缓解且快速复发的肿瘤中，上述共定位现象基本不存在。对以上样本的多重免疫组化分析显示：治疗后肿瘤组织中 CD8+CD39+ 肿瘤反应性T细胞的浸润增加，与无病生存期（DFS）延长显著相关。

研究结论

对于非转移性透明细胞肾细胞癌（RCC），12周阿维鲁单抗联合阿昔替尼新辅助治疗可产生具有预后价值的临床和病理学肿瘤缓解。病理显著缓解（MPR，定义为存活肿瘤≤10%）在原发肿瘤中确有发生，但频率较低。获得MPR的患者观察到更长的DFS 和肿瘤微环境中的免疫应答；相反，病理无缓解者预后较差，且免疫细胞与肿瘤细胞的共定位显著减少。治疗后肿瘤组织中 CD8+CD39+ T细胞浸润增加，与 DFS延长相关，该细胞群可能成为预测性生物标志物。

解读

高危肾癌患者是否需要术前新辅助治疗，以及新辅助治疗的方案选择，目前尚无定论。在肾癌靶向治疗时代，2019年发表于JAMA Oncology上的SURTIME研究结果显示，转移性肾癌患者接受减瘤性肾切除术前，先接受新辅助靶向治疗，可以获得更长的OS；提示术前的新辅助治疗可能为患者带来获益。卫健委《肾细胞癌诊疗指南（2022版）》也提到，T2-T3期肾细胞癌行术前新辅助靶向治疗，具有一定的缩瘤效果，可试用于局部切除困难的cT3期肿瘤，但尚缺乏高水平的研究证实。而新辅助免疫治疗在肾癌领域的应用，部分缓解率（partial response）在40%-50%之间（Shirotake et al, 2022；Pignot et al, 2022；Meerveld-Eggink et al, 2022）。随着靶免联合治疗成为肾癌一线治疗，越来越多的研究也在探索靶免联合治疗用于肾癌新辅助的可行性。本次解读的NEOAVAX研究作为II期探索性研究，初步证实了阿维鲁单抗+阿昔替尼新辅助靶免联合治疗的安全性和有效性，但是尚未构成决定性的临床证据。无独有偶，本年度ASCO上还有一项POSTER，报道了NEOTAX与NCT04118855两项新辅助治疗研究的汇总分析，评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼用于肾透明细胞癌（ccRCC）伴癌栓的患者的疗效和安全性。其中，37.5%（15/40）的患者达到确认的最佳客观缓解（ORR），总体肿瘤的疾病控制率（DCR）为97.5%；45.0%（18/40）的患者实现癌栓降级；预估的1年无进展生存率（PFS）为87.5%。以上的肾癌新辅助治疗研究均表明，靶向+免疫联合治疗用于肾癌新辅助治疗，具有较好的安全性和有效性。

笔者认为，肾癌术前新辅助靶免联合治疗主要的意义在于以下三点：①缩小肿瘤，降低手术难度，减少围手术期并发症；②缩小肿瘤，为行保留肾单位手术提供可能。③用于合并腔静脉癌栓患者，缩短手术时间，降低出血量。对于第①点，本次解读的NEOAVAX研究，以及同期公布的NEOTAX与NCT04118855研究结果，均表明了新辅助靶免联合的有效性，其中，替雷利珠单抗+阿昔替尼原发性肾肿瘤大小的中位缩小量为26.2%，ORR率50%，且新辅助治疗相关不良反应（TRAE）多为3级以下，没有发生4-5级TRAE，不导致手术延迟，无直接术中并发症，术后无药物相关手术并发症，具有临床疗效和可控的安全性。对于第②点，2024年发表于BJU Int上的PADRES II期研究表明，新辅助阿昔替尼用于复杂的肾部分切除术，可以缩小肿瘤直径、降低肿瘤分期、降低肿瘤的R.E.N.A.L评分、降低手术难度；新辅助之后再接受肾部分切除术，92.5%的患者实现了切缘阴性。同时，未观察到CTCAE 4/5级不良反应。以上结果表明对于有实施肾部分切除术强适应证的患者，术前新辅助治疗有望提高保肾机会。对于第③点，中国人民解放军总医院张旭院士牵头开展的一项关于肾癌伴静脉癌栓新辅助治疗的系统综述发表于《Critical Reviews in Oncology/Hematology》，回顾并分析了34项研究中204例肾癌合并静脉癌栓患者接受新辅助治疗的疗效、可行性和安全性。癌栓方面，大多数患者（66.1%，113/171）的癌栓高度降低，但癌栓的总降级率仅为29.4%（60/204）。癌栓降低的估计加权平均率和绝对长度分别为20.9%和1.2 cm。原发肿瘤方面：原发肿瘤加权平均缩小率和绝对缩小值分别为14.4%和0.9 cm。其中，有两项研究得出新辅助治疗组手术时间更短的结论；有三项研究得出了新辅助治疗组平均出血量较低的结论。因此，对于肾癌伴静脉癌栓的患者，新辅助治疗是安全可行的，且可缩短手术时间、减少出血量。

综上所述，靶免联合治疗用于肾癌术前新辅助治疗是安全且有效的，可以缩小肿瘤、降低手术难度、减少围手术期并发症；为行保留肾单位手术提供可能；减少合并腔静脉癌栓患者的手术时间和出血量。但是该治疗方案的实施，需要更多高级别证据的支持。

指导老师点评

郭剑明教授复旦大学附属中山医院

该文献探索了阿维鲁单抗+阿昔替尼新辅助靶免联合治疗用于肾切除术后高复发风险的局限性RCC患者的安全性和有效性，且得到了令人鼓舞的结论。王佳骏医生对该文献的解读细致到位，并且旁征博引，系统性回顾了肾癌新辅助治疗领域的文献与证据，归纳总结了肾癌新辅助治疗的研究现状，并提出了自己的观点，是一篇上佳的解读。

【温馨提示】：如果您觉得王佳骏医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

07月02日

赵沛康

中山大学(北校区)

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