首页 > 文章详情

【35under35】汪曼妮教授：DYNAMIC-III 研究：ctDNA 指导的 III 期结肠癌辅助治疗策略探索

07月02日

作者：汪曼妮

医院：四川大学华西医院肿瘤中心

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024和2025 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

汪曼妮

四川大学华西医院肿瘤中心四川大学生物治疗全国重点实验室副教授硕士生导师

主持课题：国家自然科学基金青年基金、四川省科技厅自然科学基金、教育部中国博士后基金
发表多篇学术文章

ASCO 解读文献

DYNAMIC-III 研究：ctDNA 指导的 III 期结肠癌辅助治疗策略探索

研究背景

尽管接受了辅助化疗（ACT），部分 III 期结肠癌（CC）患者仍会复发。其中，术后可检测到循环肿瘤 DNA（ctDNA）的患者复发风险更高，而 ctDNA 不可检测的患者复发风险较低。DYNAMIC-III 研究旨在探索基于术后 ctDNA 检测结果对 ACT 进行降阶或升阶治疗的影响。本报告主要分析了 ctDNA 阳性患者中治疗升阶的初步结果，而 ctDNA 阴性患者中治疗降阶的结局数据尚不成熟。

研究目的

评估在 III 期结肠癌患者中，基于术后 ctDNA 检测结果对辅助化疗进行升阶治疗是否能够改善无复发生存（RFS）。

研究方法

DYNAMIC-III 是一项多中心、随机、II/III 期临床试验。入组患者为接受过 III 期结肠癌切除手术且适合接受 ACT 的患者。患者按 1:1 比例随机分配至 ctDNA 指导治疗组或标准治疗（SOC）组。在随机分组前，临床医生确定了选定的 SOC ACT 方案。对于 ctDNA 指导治疗组，术后 5 - 6 周通过肿瘤信息检测法检测到 ctDNA 阳性结果时，将采取 ACT 升阶策略（从单药氟嘧啶 [FP] 升至基于奥沙利铂的双药方案，从 3 个月双药方案升至 6 个月双药方案或 FOLFOXIRI (临床医生选择，或从 6 个月双药方案升至 FOLFOXIRI）。ctDNA 阳性队列的主要疗效终点为 2 年 RFS。目标样本量为 250，可提供 80% 的把握度，以 90% 的置信度确认与 SOC 相比，ctDNA 指导的治疗升阶具有优越性，风险比（HR）为 0.746。

研究结果

在 2017 年 10 月至 2023 年 4 月间，共有 961 名符合条件的患者被随机分配，其中 259 名（27%）为 ctDNA 阳性。在这些患者中，113 名（44%）患有临床低危疾病（非 N2 + 非 T4）。中位随访时间为 42.2 个月（范围 0.78 - 63.0）。在 129 名 ctDNA 指导的患者中，115 名（89%）接受了 ACT 升阶，其中 65 名（56%）接受了 FOLFOXIRI。在 130 名 SOC 患者中，14 名（11%）和 112 名（86%）分别接受了单药 FP 和奥沙利铂双药方案。ctDNA 指导治疗升阶的 2 年 RFS 为 52%（90% CI：44 - 59%），而 SOC 为 61%（90% CI：54 - 68%）（HR 1.11，90% CI：0.83 - 1.48；P = 0.6）。接受 FOLFOXIRI 和 FOLFOX/CAPOX 治疗的 ctDNA 阳性患者的 3 年 RFS 相似（47% 对 51%，HR 1.09，90% CI 0.78 - 1.53；P = 0.7）。在所有 ctDNA 阳性患者的预设相关分析中，随着 ctDNA 负荷的增加，复发风险增加，肿瘤来源突变分子/mL 四分位数 < 0.06、0.06 - 0.17、0.18 - 1.31 和 > 1.31 的患者 3 年 RFS 分别为 78%、63%、36% 和 22%（P < 0.01）。升阶治疗和 SOC 患者的治疗相关住院率相似（OR 1.21，P = 0.58）。正在进行 ACT 后 ctDNA 分析。

研究结论

在首项随机研究中，我们证实了 III 期结肠癌中可检测到的 ctDNA 的预后意义，并发现随着 ctDNA 负荷的增加，复发风险显著增加。包括升至 FOLFOXIRI 在内的治疗升阶并未改善 RFS。未来在 ctDNA 阳性患者中的研究应探索其他升阶策略。

解读

DYNAMIC-III 研究聚焦于 III 期结肠癌术后辅助化疗的优化策略，创新性地引入了 ctDNA 检测来指导治疗决策。研究结果表明，ctDNA 阳性患者的复发风险与 ctDNA 负荷密切相关，这一发现为精准医疗提供了新的依据。但遗憾的是，基于 ctDNA 指导的治疗升阶并未带来预期的 RFS 改善，这提示我们可能需要重新审视现有的化疗方案，探索更有效的治疗组合或新的治疗靶点。未来的研究应进一步深入挖掘 ctDNA 的生物学意义，结合其他生物标志物，为 III 期结肠癌患者制定更精准、更个性化的治疗方案，以期提高治愈率和生存率。

这项研究结果与同类型研究结果具有相辅相成的作用，前期DYNAMIC-II证实ctDNA阴性者降级治疗安全，本次研究完善了ctDNA阳性患者治疗升级化疗的可行性。相比之下，同类平台中CIRCULATE的升级治疗组初步显示获益趋势，但DYNAMIC-III采用更激进的三药方案仍失败，提示奥沙利铂或伊立替康的增量可能无法克服ctDNA提示的耐药机制。

我认为，DYNAMIC-III 研究的创新之处主要在于以下3点：

1. 本研究将 ctDNA 检测应用于III期结肠癌的辅助治疗决策中。以往的研究多依赖于传统的临床病理特征来指导治疗，与其他类似研究相比，DYNAMIC-III 研究的独特之处在于其对 ctDNA 检测的系统应用和对治疗策略的全面评估。例如，一些研究仅关注 ctDNA 的预后价值，而未进一步探索其在治疗决策中的应用。DYNAMIC-III 研究不仅验证了 ctDNA 的预后意义，还尝试通过治疗升阶来改善患者的预后。既往的基础研究表明，ctDNA在监测局部晚期直肠癌患者的肿瘤负荷、预测复发和治疗反应方面显示出显著价值^[1]。此外，ctDNA 检测在预测复发方面甚至优于传统的肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA），并且能够在影像学复发前更早地检测到疾病进展^[2]。

2. ctDNA指导治疗升级未能改善生存，挑战了我们既往人为的高风险患者需强化治疗的传统观念。这提示ctDNA阳性可能反映固有耐药生物学特性，而非单纯肿瘤负荷问题。这可能与化疗方案的选择、患者的个体差异以及 ctDNA 检测技术的局限性有关。我个人认为，ctDNA高负荷的超高危患者可以需探索免疫治疗或ADC药物，而非传统化疗升级。未来的研究可以考虑结合更多的生物标志物，如基因突变、蛋白表达等，以更全面地评估患者的病情和治疗反应。

3. 该研究首次将ctDNA进行量化，以四分位的方式分层评估ctDNA与复发风险的指数级关联。最低四分位者可能无需强化治疗，而最高组需探索全新策略，如免疫治疗与化疗的联合应用，以期获得更好的治疗效果。这不仅有助于提高 III 期结肠癌患者的生存率，还可以为其他的癌症治疗提供新的思路和方法。

指导老师点评

魏于全院士

DYNAMIC-III 研究为 III 期结肠癌的精准治疗提供了新的思路，虽未达到主要终点，但阴性结果同样推动领域进步。其创新性在于揭示ctDNA负荷的量化预后价值，并警示传统化疗升级对分子高危患者的局限性。未来需聚焦ctDNA动态监测及靶向、免疫新策略，精准医疗之路，需从强化化疗转向精准干预。

【温馨提示】：如果您觉得汪曼妮医生解读的好，请在下方为她点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

[1] Zhou J, Zhang X, Liu Q, Li Y, Wu G, Fu W, Yao H, Wang Z, Xue H, Xu T, Chen W, Lu J, Zhang G, Wu B, An Y, Qiu X, Xiao Y, Lin G. Rationale and design of a multicentre randomised controlled trial on circulating tumour DNA-guided neoadjuvant treatment strategy for locally advanced rectal cancer (CINTS-R). BMJ Open. 2025 Feb 2;15(1):e090765. doi: 10.1136/bmjopen-2024-090765
[2] Zou D., Day R., Cocadiz J.A., Parackal S., Mitchell W., Black M.A., Lawrence B., Fitzgerald S., Print C., Jackson C., et al. Circulating tumor DNA is a sensitive marker for routine monitoring of treatment response in advanced colorectal cancer. Carcinogenesis. 2020;41:1507–1517. doi: 10.1093/carcin/bgaa102

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

07月07日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

ctDNA 指导的 III 期结肠癌辅助治疗策略探索

07月04日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

升至 FOLFOXIRI 在内的治疗升阶并未改善 RFS。

07月03日

赵学红

临汾市中心医院 | 肿瘤科

ctDNA负荷的量化预后价值