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ASCO 解读文献
Abstract 8507: Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) in patients (pts) with previously treated advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the randomized OptiTROP-Lung03 study.
研究背景
在EGFR-TKI和含铂化疗进展的EGFR突变NSCLC患者中，多西他赛作为标准治疗疗效欠佳，亟需更优治疗方案。芦康沙妥珠单抗作为新型TROP2 ADC，通过偶联贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂研制而成。Ⅰ期临床试验（AACR 2024）显示，该药物在EGFR突变NSCLC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。本研究针对EGFR-TKI和含铂化疗后进展的NSCLC患者，比较了芦康沙妥珠单抗与多西他赛的疗效和安全性。
研究方法
研究共纳入137例经EGFR TKI治疗及含铂化疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者，按2:1比例随机分组接受芦康沙妥珠单抗（5 mg/kg，每2周一次）或多西他赛（75 mg/m²，每3周一次）治疗。多西他赛组患者若经盲态独立评审委员会（BIRC）确认进展且符合条件，可交叉至芦康沙妥珠单抗组。研究的主要终点是BIRC评估的客观缓解率（ORR）。关键次要终点为无进展生存期（PFS）。后续终点为总生存期（OS）。
研究结果
截至2024年12月31日，中位随访时间12.2个月，137名总体人群中（中位年龄56岁；男性43.8%；ECOG PS评分1分者82.5%；93.4%曾接受第三代EGFR-TKI治疗），91名患者随机分配至芦康沙妥珠单抗组，46名患者随机分配至多西他赛组，芦康沙妥珠单抗组25.3%患者仍在接受治疗，而多西他赛组仅为4.3%。研究达到主要及关键次要终点。结果显示，BIRC评估的芦康沙妥珠单抗组ORR达45.1%，显著高于多西他赛组的15.6%（p=0.0004），提升近3倍。在PFS方面，BIRC评估的中位PFS为6.9个月 vs 2.8个月（HR=0.30，p<0.0001），疾病进展/死亡风险降低70%。研究者评估结果同样显著（7.9 vs 2.8个月，HR=0.23，p<0.0001）。更为重要的是，尽管多西他赛组有36.4%的患者在经BIRC确认PD后交叉接受了芦康沙妥珠单抗治疗，芦康沙妥珠单抗组仍显著降低死亡风险51%（HR=0.49，p=0.007）。经RPSFT模型校正交叉治疗影响后，死亡风险降低进一步提高至64%（HR=0.36）。（表1）
表1. 疗效数据（中位随访12.2个月）
安全性方面，芦康沙妥珠单抗组3级及以上TRAEs与SAEs发生率均低于多西他赛组。芦康沙妥珠单抗组无因治疗相关不良事件（TRAEs）导致停药和死亡的患者，且未报告间质性肺病（ILD）病例。（表2）
表2. 总体安全性概要
研究结论
与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗在经治晚期EGFR突变型NSCLC患者中展现出更优的ORR、PFS和OS获益，且安全性可控。该研究结果凸显了显著的生存获益，提示芦康沙妥珠单抗有望成为该人群新的标准治疗选择。
解读
1.EGFR耐药治疗的"至暗时刻"：未满足的临床需求
EGFR突变NSCLC患者在历经EGFR-TKI治疗耐药后，后续治疗方案的抉择成为临床上面临的一大棘手问题。虽然部分患者可通过检测到MET扩增等明确耐药靶点而受益于联合靶向治疗，但大多数患者仍缺乏有效的治疗靶点，成为临床研究的重点方向。近年来，随着治疗领域的快速发展，针对EGFR-TKI耐药后的多种治疗策略相继问世。除靶向联合治疗外，现有方案还包括化疗、免疫治疗等（表1），但这些方法在临床应用中均存在明显局限性，亟需开发更有效的治疗手段。
多西他赛作为传统的标准治疗方案，ORR仅为15.6%，中位PFS仅有2.8个月，并且≥3级TRAEs发生率高达71.7%，疗效颇为有限，同时毒性显著[1, 2]。免疫治疗的兴起，为这一困境带来了新的探索方向，但不同组合模式的疗效和安全性存在显著差异。ATLANTIC研究显示经过多线EGFR-TKI治疗后，即使PD-L1高表达，EGFR敏感突变患者使用单免治疗仍无法显著延长患者的PFS和OS[3]。而免疫联合化疗的模式，虽然相较于单药化疗有一定提升，但仍难以满足患者的治疗需求[4, 5]。由此可见，在EGFR耐药人群中，单纯免疫联合化疗未能突破疗效瓶颈。免疫+抗血管生成治疗+化疗，即四药模式，相比单纯化疗，显著延长了EGFR-TKI耐药患者的mPFS[6-8]。该方案虽然疗效显著，但≥3级TRAEs发生率相对较高，在临床应用时，需充分权衡获益与毒性比，谨慎选择。由此可见，传统化疗毒性显著，联合方案虽提升疗效却以毒性增加为代价。 HARMONi-A研究通过双抗设计（靶向PD-1和VEGF）试图解决这一矛盾，但该研究人群局限，且≥3级TRAEs发生率高于对照组[9]。以上研究提示我们，抗血管生成治疗在EGFR耐药治疗中似乎扮演着重要角色。从理论上分析，免疫治疗与抗血管生成治疗可能存在协同作用，共同调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤效果，ALTER-L038研究在一定程度上验证了这一理论[10]。不过，该研究为单臂研究，缺乏与其他标准治疗方案的头对头比较，是否能达到与三药或四药联合方案相媲美的疗效，还需要更多大规模、多中心的随机对照试验来进一步明确。
这些数据充分表明，现有治疗方案仍难以满足EGFR耐药NSCLC患者的临床需求，一方面，耐药机制的复杂性（如C797S突变、MET基因扩增、HER2激活等）导致单一治疗手段难以实现持久控制；另一方面，多线治疗后患者体能状态下降与药物毒性累积的矛盾，进一步限制了治疗方案的选择。因此，深入解析EGFR耐药分子机制、开发新型靶向药物治疗策略，仍是突破“至暗时刻”、改善患者长期生存的关键方向。
2.破局之道：创新药物的"三重奏"
面对传统治疗方案在EGFR耐药NSCLC中暴露出的诸多局限，一些创新机制药物的出现为这一困境带来了新的解决思路（表2）。
2.1 双通路抑制：MET扩增患者的精准钥匙
MET异常激活是EGFR-TKI耐药的重要旁路机制，奥希替尼联合赛沃替尼在MET扩增患者中ORR达55%[11, 12]，为特定人群提供有效选择。基于此，双特异性抗体展现潜力：MARIPOSA-2研究显示埃万妥单抗联合化疗显著改善PFS和颅内控制[13]。然而，此类策略仍存局限：联合方案毒性可能影响治疗依从性；需严格筛选MET异常激活患者。值得注意的是，约50-70%的EGFR-TKI耐药患者并不存在MET异常激活，这部分患者的治疗选择仍面临重大挑战，亟需探索新型治疗策略突破现有治疗瓶颈。
2.2 ADC革命：从HER3异质性到TROP2普适性
随着研究深入，抗体偶联药物（ADC）为EGFR耐药NSCLC的治疗开辟了新路径。ADC由三个核心组分构成：靶向肿瘤抗原的抗体、稳定的连接子和高活性的细胞毒性载荷。抗体精准识别肿瘤表面抗原；连接子确保药物在血液循环中稳定，仅在肿瘤细胞内释放；强效载荷（如拓扑异构酶抑制剂）则发挥杀伤作用。理想的药物-抗体比（DAR=2-8）平衡了疗效与安全性。抗体结合抗原后，复合物内化进入细胞，连接子在溶酶体环境中断裂释放载荷，诱导肿瘤细胞凋亡。具有膜通透性的载荷还能产生"旁观者效应"杀伤邻近细胞。此外，ADC可通过诱发免疫反应和阻断受体信号通路增强抗肿瘤效果。这种"精准打击+多重机制"的特点，使ADC成为肿瘤治疗的重要策略（图1）。
HERTHENA - Lung01研究显示HER3 ADC展现出一定治疗活性，ORR达到29.8%，PFS为5.5个月。然而，HER3表达存在异质性，肿瘤组织内不同肿瘤细胞HER3表达水平与分布不同，导致HER3 ADC难以均匀有效地作用于所有肿瘤细胞，极大影响治疗效果，且≥3级TRAEs发生率高。在优势人群方面，HER3高表达且异质性相对较低的患者或许对HER3 ADC有较好响应，但这类患者在EGFR耐药NSCLC群体中占比有限，限制了HER3 ADC的广泛应用。
相较于HER3 ADC，Trop2 ADC优势突出。TROP2是一种细胞表面跨膜糖蛋白，在多种肿瘤细胞，特别是EGFR突变的NSCLC细胞中高表达，TROP2可与多种信号通路相互作用，如MAPK、PI3K/Akt等，影响细胞的增殖、分化、迁移和存活（图2）。抑制TROP2可阻断这些促癌信号的传导，从而抑制肿瘤生长，使其成为ADC药物极具潜力的靶点。
目前，两款靶向TROP2的ADC——戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）和德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan）在晚期NSCLC的1期和2期临床试验中展现出了令人期待的临床活性。然而，在针对未经生物标志物筛选的既往治疗过的晚期NSCLC患者（无论是否存在可靶向的基因组改变）开展的随机3期临床试验中，二者均未能在OS改善方面达到统计学意义[14, 15]。进一步对TROPION-Lung01和TROPION-Lung05研究中EGFR突变患者进行汇总分析发现，ORR更高，达42.7%，中位PFS为5.8个月，这些研究结果表明，靶向TROP2的ADC或许能在EGFR突变的NSCLC治疗中发挥更大优势。
2.3 芦康沙的突破：连接子技术带来的"蝶变"契机
新型靶向TROP2 ADC药物——芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan，sac-TMT，又名MK - 2870/SKB264）通过独特的Kthiol（嘧啶-硫醇）连接子，将拓扑异构酶I抑制剂KL610023与抗体结合，使得平均DAR为7.4，相较于其它ADC药物，该数值的升高意味着每个抗体能够携带更多的药物载荷，其载荷的膜通透性还可促进旁观者杀伤效应，进一步增强了药物的抗肿瘤效果[16]。机制研究发现，EGFR突变会显著增强肿瘤细胞对sac-TMT的内吞与溶酶体摄取，尤其是对TKI耐药的EGFR突变NSCLC细胞，摄取率更高[17]。1期和2期单臂临床试验也证实，sac-TMT单药治疗能为对TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来显著临床获益[17]。
OptiTROP - Lung03随机对照试验聚焦于经EGFR-TKI和铂类化疗后进展的EGFR敏感突变NSCLC患者，这与此前泛人群评估TROP2-ADC的研究不同。相比标准治疗多西他赛，sac-TMT显著提升了ORR、PFS和OS，在脑转移等难治亚组中也展现出优势。相比四药联合治疗模式同样具有优势。疗效上，其ORR达45.1%，PFS 6.9个月，总生存风险降低51%，均优于多数免疫联合方案。机制上，不依赖PD-L1/TMB表达，通过TROP2靶向递送，内化效率提升2.8倍，可克服肿瘤异质性，且脑转移活性强，颅内缓解率33.3%。安全性方面，≥3级治疗相关不良反应发生率46.2%，低于免疫联合方案，无免疫相关不良反应，血液学毒性低，治疗相关停药率为0。由此可见，sac-TMT临床适用性广，覆盖后线治疗，对肝转移、快速进展等特殊人群效果更佳，单药给药便捷。耐药后治疗灵活，未耗竭免疫系统，与EGFR-TKI无交叉耐药，可序贯多种治疗。
3.精准化"成蝶"之路
OptiTROP-Lung03 研究确立sac-TMT在EGFR耐药NSCLC中的治疗价值。然而，从临床研究数据转化为个体化治疗实践，核心在于精准识别最能从该药物中获益的人群。基于研究亚组分析与机制探索，我们可从分子特征、临床特征及安全性维度，构建sac-TMT的精准应用策略。
3.1分子特征导向的选择
OptiTROP-Lung03研究显示，携带EGFR经典突变（19外显子缺失、21外显子L858R）的患者接受sac-TMT治疗后，ORR达到45.1%，PFS-HR为0.30，凸显了该药物在经典突变患者中的显著疗效。Ⅱ期临床试验显示sac-TMT对多种EGFR罕见突变亚型（G719X、L861Q、S768I）及ex20ins突变同样具有强效的抗肿瘤活性（2025 ASCO）：罕见突变的ORR为34.8%，中位PFS为10.9个月；ex20ins突变的ORR为36.8%，中位PFS为9.0个月。尽管这一结论尚未在大规模临床研究中得到充分验证，但为临床治疗提供了重要的参考方向。
关于TROP2表达水平与sac-TMT疗效的关系，OptiTROP-Lung03研究同样给出了重要启示。研究显示，虽然TROP2是sac-TMT的作用靶点，但其表达水平与治疗反应或PFS并未呈现显著相关性。值得注意的是，即使在TROP2低/中表达患者中，sac-TMT仍展现出显著优于多西他赛的疗效： ORR达37%（vs 多西他赛13%），mPFS为6.1个月（vs 2.8个月）。在TROP2高表达患者中，sac-TMT的疗效更为突出，ORR高达57%，mPFS达8.1个月，因此这类患者应作为sac-TMT治疗的优先选择人群。而对于TROP2低表达患者，sac-TMT仍保持一定的抗肿瘤活性，为这部分患者提供了有价值的治疗选择。这一发现提示我们，sac-TMT的临床获益可能不完全依赖于TROP2的表达水平，其作用机制可能涉及更复杂的生物学过程。
3.2临床特征分层
从临床特征来看，sac-TMT在二线及后线治疗均展现稳定疗效，且对脑转移和肝转移患者具有突出治疗优势。在治疗线数方面，OptiTROP-Lung03研究显示，二线治疗患者使用该药的ORR达48.1%，早期介入治疗能有效控制肿瘤；而三线及以上治疗的患者，ORR为40.0%，相较HER3 - ADC在后线治疗中疗效衰减的情况，该药在多线治疗后仍可维持相对稳定的效果。对于特殊转移灶，脑转移患者使用该药的颅内ORR达22.2%，远高于多西他赛组，显著改善了难治性脑转移患者的治疗困境；肝转移患者使用该药治疗的ORR达55.6%，PFS-HR为0.21（95%CI 0.08-0.61），疾病进展风险显著降低。
3.3安全性考量
在安全性管理方面，sac-TMT的临床应用需结合患者个体特征进行综合评估。对于骨髓功能良好（基线ANC≥1.5×10⁹/L）的患者，因其对药物相关血液学毒性的耐受性更佳，可作为优先考虑人群；同时，无ILD病史的患者发生严重肺部不良事件的风险较低，同样适合接受该药物治疗。需要特别关注的是，对于有重度口腔黏膜炎病史的患者，鉴于治疗中3级口腔炎发生率达16%，建议在用药前充分评估风险，并制定预防性管理方案。此外，OptiTROP-Lung03研究中约80%的患者ECOG PS=1，但对于体能状态较差（ECOG PS≥2）的患者，需审慎评估治疗获益与风险比，必要时考虑调整给药方案。可见，骨髓储备良好且无活动性ILD病史的患者更适合。
综上，从分子特征、临床特征及安全性维度构建的sac-TMT精准应用策略，能帮助精准识别优势人群，让患者更合理地使用该药物，为EGFR耐药NSCLC患者的治疗带来新的希望与方向。
4. 振翅待飞的挑战
sac-TMT的临床应用仍面临挑战：首先是经济可及性，ADC药物的高昂费用可能限制其在基层医院的推广；其次，伴随治疗的优化同样重要，sac-TMT的主要不良反应为血液学毒性（3级中性粒细胞减少发生率39%），临床需提前制定预防性升白策略。对于合并肝肾功能不全的患者，目前缺乏剂量调整数据，需要进一步探索个体化给药方案。另外，特殊人群研究存在空白。老年患者（≥65岁）仅占入组人群20%，其安全性数据仍需补充；研究未纳入携带罕见EGFR突变的NSCLC患者，II期队列研究虽显示出具有前景的临床活性（2025 ASCO ABSTRACT 8615），但仍需III期试验进行验证。最后，ADC药物间的头对头比较研究尚未开展，sac-TMT与DS-1062a、Dato-DXd的疗效差异需要临床研究进一步明确，以指导精准用药选择。
总而言之，OptiTROP-Lung03研究以确凿的临床数据，为EGFR耐药NSCLC患者带来了新的治疗曙光。sac-TMT凭借显著优于传统多西他赛的疗效与可控的安全性，有望重塑临床治疗格局。然而，从临床研究迈向实际广泛应用，仍需攻克经济可及性、特殊人群数据完善等重重关卡。这场EGFR耐药治疗的变革，既是肿瘤内科治疗领域的重大突破，也为后续研究指明了方向。作为临床医生，我们既要把握新疗法带来的机遇，积极应用于患者治疗，也要关注尚存的挑战，持续探索优化治疗方案，共同推动EGFR耐药NSCLC治疗向更精准、更高效、更安全的方向迈进。
张琳琳教授 天津医科大学总医院
高爱医生解读的这篇摘要紧扣前沿热点，逻辑上，从需求切入，经机制、数据到应用挑战，完整呈现sac - TMT价值；数据上，援引代表性研究数据，有力支撑结论；维度上，覆盖精准用药及应用挑战，临床指导价值高，故予以推荐。
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