主要研究方向为泌尿系肿瘤的综合治疗
以一作/通讯在Cancer Communications, Advanced Science, Journal for Immunotherapy of Cancer等发表SCI论文13篇，IF>10的9篇,累计IF>200，H-index 23
主持中国自然科学基金青年项目1项，广东省自然科学基金面上项目1项，中国博士后基金面上项目1项，中国博士后站前特别资助项目1项
参与多项国家级、省部级科研课题。
ASCO 解读文献
Abstract LBA4504
Mitomycin plus BCG as adjuvant intravesical therapy for high-risk, non–muscleinvasive bladder cancer: A randomized phase 3 trial (ANZUP 1301)
丝裂霉素（MM）联合卡介苗（BCG）作为高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的膀胱内辅助治疗：一项随机III期试验（ANZUP 1301）
研究背景
高危非肌层浸润性膀胱癌(HR-NMIBC)是一类具有高度复发和进展风险的膀胱恶性肿瘤，约占初发膀胱癌病例的20-25%。这类肿瘤在组织学上包括高级别Ta、T1期肿瘤以及伴有原位癌(CIS)的病变，其生物学行为具有侵袭性特征，如不及时有效干预，约30-50%的病例可能进展为肌层浸润性疾病，严重影响患者预后。膀胱内灌注BCG是HR-NMIBC患者经尿道肿瘤切除术后（TURBt）的标准治疗手段。然而，自2013年以来，全球持续面临BCG供应短缺的问题,供应量仅能满足市场需求的50-70%。该研究旨在评估，在未接受过BCG治疗的HR-NMIBC患者中，与膀胱内单独灌注BCG相比，灌注BCG+MM的疗效与安全性, 为临床实践提供高级别证据支持。
研究方法
该研究为一项开放性标签、随机III期临床试验。入组患者为HR-NMIBC（病理分期 pTa/pT1期，伴或不伴CIS）。患者被随机分配至BCG+MM组或BCG单药组。BCG+MM组给药方案为每周诱导灌注治疗1次，共9次（BCG灌注第1, 2, 4, 5, 7, 8周；MM灌注第3 , 6, 9周）, 之后每4周维持灌注一次1次，共9次（MM第13, 17, 25, 29, 37, 41周；BCG第21, 33, 45周）。BCG组给药方案为：每周诱导灌注治疗1次，共6次；之后每4周维持灌注治疗1次，共10次（详见图1）。
研究主要终点为：评估2年无病生存期（DFS）；研究次要终点为评估3个月膀胱镜完全缓解率（CR3mos）、至复发时间（TTR）、至进展时间（TTP）、总生存期（OS）及不良事件（AE）。
研究结果
ANZUP1301研究自2013年12月至2023年5月期间共招募501例患者，中位年龄为69。在这项初步分析中，数据截止日期为2024年12月6日，中位随访时间为48个月（IQR：34-64）。所有关键终点（DFS、CR3mos、TTR、TTP及OS）分析结果均显示两组疗效相似，未达到统计学显著性差异（p≥0.05）。
BCG+MM组总灌注次数高于BCG单药组（4034 vs 3383），而BCG总剂量（2056 vs 3383）及每位患者的中位BCG暴露量（9 vs 16）均低于单药组。BCG+MM组与BCG单药组分别有43例与37例发生3-5级不良事件（AE）。最常见AE包括：乏力（109 vs 110）；泌尿系统事件（78 vs 83）；流感样症状（34 vs 60）。
研究结论
膀胱内灌注BCG+MM的疗效和安全性与单药灌注BCG相似，但BCG+MM方案的治疗中断次数更少，且BCG的使用剂量也更低。因此，BCG+MM可作为BCG单药治疗的有效替代方案。
解读
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中75%为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt）后行辅助性膀胱灌注治疗是NMIBC的标准治疗方式。对于中高危NMIBC患者，卡介苗（BCG）膀胱灌注免疫治疗被NCCN、EAU等泌尿外科权威指南作为首选推荐。尽管BCG膀胱灌注免疫治疗在预防NMIBC复发及进展方面要显著优于表柔比星、丝裂霉素等膀胱灌注化疗，但是灌注免疫治疗相关的化学性膀胱炎发生率要明显高于灌注化疗，且灌注免疫治疗NMIBC患者可出现高热或乏力（10-20%）、结核性败血症等不良反应。此外，BCG两个主要生产商宣布无法满足需求，造成了全球范围内出现了周期性的BCG短缺现象。目前，BCG药物可及性不足，患者对其不良反应的担心而拒绝使用，以及BCG灌注费用较高等原因，国内BCG膀胱灌注的使用率不高。因此，临床亟需挖掘更多安全有效的灌注方法或方案加强NMIBC患者的长期获益。
MM作为另一种常用的膀胱灌注药物，其主要通过交联DNA直接杀伤肿瘤细胞；而BCG主要通过激活局部免疫反应发挥作用。既往研究提示MM可通过清除免疫抑制性肿瘤微环境协同增强BCG的免疫治疗效果，同时减少BCG用量可能降低其毒性。ANZUP 1301为一项旨在探索BCG联合MM膀胱灌注替代单药BCG膀胱灌注可行性的随机III期临床研究。尽管该研究的主要终点为阴性结果，但通过亚组分析，我们可以发现在高风险特征患者（T1或Tis）中，BCG+MM组DFS要显著优于BCG单药组（HR=0.69, p=0.043）, 提示BCG+MM联合方案可能对高危NMIBC患者群体具有特殊价值。此外，ANZUP 1301结果表明在保证疗效相当的同时，联合MM能够减少40%的BCG用量，为缓解BCG资源短缺问题提供切实可行的方法。特别是对无法获得足量BCG地区，这一策略可能帮助更多患者获得适当的膀胱保留治疗，避免过早膀胱切除。在实际临床工作中，连续6周的BCG诱导灌注治疗相关的尿频、尿痛及发热等不良反应导致的BCG治疗不耐受是影响BCG膀胱灌注治疗效果的重要因素。BCG+MM组虽然3级及以上不良事件更多， BCG+MM组的治疗完成度要显著优于BCG单药组（78% vs 68%, p=0.002）, 提示BCG+MM组的NMIBC患者依从性更高，MM可能减轻了BCG引起的局部症状，更有利于改善NMIBC患者的术后预防肿瘤复发和进展的治疗效果。因此，BCG联合MM是一个潜在的有效替代BCG单药的膀胱灌注治疗方案。然而，ANZUP 1301的给药方案仍有不足之处。回顾ANZUP1301的给药方案，我们发现BCG单药组行6次诱导灌注治疗后7周才开始维持灌注治疗，而BCG+MM组诱导期采用6（BCG）+ 3（MM）共9次诱导灌注治疗方案，且仅4周后行维持灌注治疗。BCG单药组未实行续灌方案可能会影响其对肿瘤复发和进展的预防效果。此外，研究缺乏肿瘤分子特征分析，无法确定哪些分子亚型的患者最可能从联合治疗中获益。随着膀胱癌分子分型的进展，未来研究应整合基因组学分析以实现精准医疗。
尽管BCG灌注治疗被NCCN指南强烈推荐用于NMIBC TUBRt术后辅助治疗已经超过半个世纪，BCG短期和长期膀胱灌注治疗NMIBC患者复发率仍然较高，尤其在高危患者中，BCG膀胱灌注治疗后2年复发率高达30%。因此，如何降低NMIBC患者TURBt术后复发率成为当前泌尿肿瘤领域研究热点。近年来，热灌注膀胱灌注化疗（HIVEC）逐渐被应用于临床实践，其中MM的HIVEC研究最为深入，其作用机制主要是过热使细胞膜中断，跨膜转运蛋白变性，细胞通透性增加，从而增加细胞对化疗药物的摄入。MM在高温下亦具有较好的疗效，与热疗产生协同效应。一项纳入50例高危NMIBC患者的II期临床研究结果提示：与BCG灌注治疗相比，MM膀胱热灌注治疗高危NMIBC患者的PFS获益显著更优（p=0.043），RFS无显著差异，并且安全性良好，MM膀胱热灌注治疗后无4-5级AE发生，该结果支持MM膀胱热灌注治疗可作为BCG的替代方案。此外，HER2-ADC维迪西妥单抗(RC48)对NMIBC的治疗效果也开始被探索。中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授开展的RC48膀胱灌注治疗NMIBC的单臂I期临床研究(ChiCTR2300073975)结果提示1年PFS高达87.5%。而我中心正在开展的RC48联合BCG膀胱灌注治疗HER2高表达的高危NMIBC的II期临床研究（ChiCTR2400080767）结果提示1年PFS约90%。总而言之，BCG膀胱灌注治疗的改良或替代方案正在如火如荼地探索中，未来NMIBC的TURBt术后辅助治疗将有更多的选择方案，且可以做到精准治疗！
尧凯教授 中山大学肿瘤防治中心
高危非肌层浸润性膀胱癌(HR-NMIBC)的治疗一直是泌尿肿瘤领域的临床挑战，而BCG的全球性短缺问题更使这一疾病的治疗策略选择变得复杂。在这种背景下，探索BCG与其他药物的联合方案具有双重意义：一方面可能提高治疗效果，另一方面可减少BCG用量从而缓解供应压力。ANZUP 1301试验是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床研究，采用优效性设计，旨在比较BCG联合MM与单用BCG在高危非肌层浸润性膀胱癌患者中的疗效差异。ANZUP 1301试验虽然未达到其主要终点，但提供了丰富的临床见解和实践启示。在膀胱癌治疗领域持续演进的道路上，这项研究代表了一个重要的里程碑，为优化患者治疗策略、应对全球药物短缺挑战提供了循证依据。其最终价值将在未来临床实践和进一步研究中得到更全面的体现。周医生对ANZUP1301的研究结果进行了细致的解读，介绍了该研究的历史背景，分析了该项目阴性结果后的积极的临床意义，并以此为契机阐述了当前重要的BCG膀胱灌注改良或替代方案的相关临床研究的初步结果，体现了该选手的反思和探索精神。
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