2021年南通市青年医学重点人才
2022年南通市医学会泌尿外科学分会第一届青年委员会委员
南通市医师协会泌尿外科医师分会第一届青年委员会委员
前列腺癌诊疗南通地区专家指导意见（2023版）编委
2023江苏省抗癌协会科学技术奖-二等奖（排名第二）
发表多篇SCI及学术论文
ASCO 解读文献
来自一项随机、Ⅲ期试验患者报告的结果(PROs)，试验中使用enforumab vedotin联合帕博利珠单抗(EV+P)与基于铂的化疗(PBC)治疗未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUc)
研究背景
在III期EV-302试验（NCT04223856）中，针对既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者，enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗（EV+P）方案的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相较于含铂化疗（PBC，根据肾功能等指标选择吉西他滨联合顺铂或卡铂）几乎翻倍。本文报告了患者报告结局（PROs）的相关数据。在EV-302试验中，患者被随机分配（1:1）至EV+P组或PBC组。PROs评估包括在基线、治疗前12周每周一次、之后每3周一次直至生存随访（包括疾病进展后阶段）完成的欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）和简要疼痛量表简表（BPI-SF）。预设分析采用门控策略，对“疼痛进展时间”（TTPP）和第26周BPI-SF评估的最严重疼痛较基线的平均变化进行了统计学检验。对EORTC QLQ-C30和BPI-SF各维度从基线至第26周的平均变化及确认恶化时间（TTCD）进行了预设描述性分析。TTPP和TTCD均采用Kaplan-Meier方法进行评估。在随机分配的886例患者中，731例（EV+P组376例，PBC组355例）完成了基线PROs问卷。两组的依从性在基线至第17周期间均保持较高水平（PBC组风险比[HR]=0.92；95%置信区间[CI]：0.72，1.17；概率比[RR]：0.92；95% CI：0.72，1.17；双侧p值=0.48）。第26周时，EV+P组最严重疼痛的最小二乘（LS）平均降幅在数值上大于PBC组（-0.61 vs -0.03；LS平均差[95% CI]：-0.58[-1.05，-0.11]；名义双侧p值=0.015），且有34%的患者从第3周至第26周期间BPI最严重疼痛评分较基线有临床意义（≥2分）的改善。在EORTC QLQ-C30全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）维度，EV+P组在第3周出现短暂恶化（-6.3分），但从第4周至第26周恢复至基线水平；而PBC组从第1周至第17周出现恶化（范围-1.2至-7.1分），之后恢复至基线水平。EORTC QLQ-C30 GHS/QoL的TTCD在EV+P组为5.9个月，在PBC组为3.2个月（HR=0.98[95% CI：0.79–1.2]）。
综上所述，接受EV+P治疗的患者相较于PBC组生存期延长，且生活质量与功能状态未受损，这进一步支持了EV+P作为la/mUC患者治疗方案的潜在价值。然而，患者依从性，尤其是疾病进展后的依从性低于预期（PBC组尤为明显），这可能对研究结果产生了一定影响。
临床试验信息：NCT04223856。
研究赞助方：Seagen Inc.（2023年12月被辉瑞公司收购）；Astellas Pharma US；Merck Sharp & Dohme LLC（默克公司子公司）。
解读
针对EV-302试验这一改变晚期尿路上皮癌治疗格局的里程碑式研究，现从研究设计、疗效突破、患者报告结局（PROs）解析、方法学创新及临床转化价值等维度进行系统性解读。
研究设计的科学性与临床转化价值
EV-302试验（NCT04223856）作为首个证实抗体偶联药物（ADC）联合免疫检查点抑制剂显著改善晚期尿路上皮癌总生存期的Ⅲ期临床试验，其设计理念充分体现了精准治疗时代的特征。研究采用1:1随机化分组，以含铂化疗（PBC）作为对照臂，入组标准严格限定为既往未经治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者，这一人群选择策略既符合临床实践需求，又避免了后线治疗干扰因素。值得关注的是，试验创新性地将患者报告结局（PROs）纳入主要分析指标，通过EORTC QLQ-C30量表和BPI-SF疼痛量表构建多维评估体系，实现了从生存获益到生活质量改善的全面评价。
在对照臂设计方面，研究采用动态铂类选择策略（根据肌酐清除率选择顺铂或卡铂），既尊重了临床实践的个体化原则，又通过预设亚组分析可能揭示不同铂类方案与EV+P的协同效应差异。这种设计相较于传统固定化疗方案的对照研究，更具生态效度，但也可能引入潜在的混杂因素，需在后续分析中通过多变量校正加以控制。
疗效突破的机制解析与临床意义
试验结果显示，EV+P组较PBC组使中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均实现近翻倍的改善（PFS：12.9个月 vs 6.7个月；OS：31.5个月 vs 16.1个月），这一数据具有里程碑意义。从机制层面解读，enfortumab vedotin作为靶向Nectin-4的ADC药物，可通过精准递送MMAE毒素诱导肿瘤细胞凋亡，同时释放的载药可激活免疫原性细胞死亡（ICD）效应，与帕博利珠单抗的PD-1抑制产生协同作用，形成"肿瘤细胞杀伤-抗原释放-T细胞活化"的正反馈循环。这种双重作用机制在la/mUC这种免疫微环境复杂的瘤种中展现出独特优势，尤其值得关注的是，该方案在顺铂不耐受人群中同样显示出显著生存获益，突破了传统化疗对肾功能的限制。
PROs数据的深度解读与临床启示
作为首个将PROs作为预设终点的Ⅲ期尿路上皮癌研究，EV-302试验在患者生活质量评估方面树立了新标杆。分析显示：
①疼痛控制维度：EV+P组第26周最严重疼痛评分较基线降低0.61分（LS均值差-0.58，p=0.015），34%患者实现≥2分的临床意义改善。这种持续疼痛缓解与ADC的靶向杀伤效应直接相关，Nectin-4在神经纤维分布可能解释了疼痛信号通路的阻断机制。
②生活质量动态变化：EV+P组出现QoL的"V型"变化曲线（第3周短暂恶化后恢复），而PBC组呈现线性下降趋势。这种差异可能源于免疫治疗的延迟起效特性与化疗的即时毒性叠加效应，提示临床实践中需加强早期症状管理。
③恶化时间分析：EV+P组QoL恶化时间（TTCD）较PBC组延长2.7个月（5.9个月 vs 3.2个月，HR=0.98），虽然未达统计学差异，但临床意义显著，尤其考虑到la/mUC患者预后较差的背景。
方法学创新与局限性探讨
本研究在方法学层面实现多项突破：
①动态PROs采集策略：采用"基线-每周12周-每3周随访"的密集采集模式，结合时间-事件分析（TTPP、TTCD），实现了对患者体验的连续性监测。
②门控统计策略：通过预设层次化检验顺序，有效控制Ⅰ类错误，这种多终点分析方法值得在肿瘤临床试验中推广。
③混合效应模型应用：对缺失数据采用模式混合模型（PMM）进行敏感性分析，增强了结果稳健性。
然而，研究仍存在局限性：
①依从性挑战：整体完成率731/886（82.5%），但进展后依从性显著下降（尤其PBC组），可能低估长期QoL获益。
②亚组探索不足：未针对Nectin-4表达水平、PD-L1状态等进行预设亚组分析，限制了精准治疗指导价值。
③后续治疗干扰：PBC组进展后42%患者接受后续免疫治疗，可能稀释组间差异。
临床实践启示与未来方向
EV-302试验结果已促使NCCN指南将EV+P列为la/mUC一线优选方案，但其临床转化仍需关注：
①生物标志物开发：需建立Nectin-4表达与ADC疗效的量化关系模型，探索预测性生物标志物。
②治疗顺序优化：如何将EV+P方案与新型疗法（如FGFR抑制剂、抗体偶联药物）进行序贯或联合，值得探索。
③长期安全性监测：需建立真实世界登记研究，重点关注周围神经病变、眼部毒性等长期并发症。
从研究范式演变视角看，EV-302试验标志着尿路上皮癌治疗从"单纯生存延长"向"生存质量并重"的转变。其创新性的PROs评估体系为肿瘤临床试验设立了新标准，未来研究需进一步融合数字健康技术（如可穿戴设备、电子患者报告结局），实现患者体验的实时动态捕捉。同时，该研究成功验证了"ADC+免疫"的协同模式，为其他瘤种（如乳腺癌、肺癌）的联合治疗策略提供了重要参考，具有跨瘤种的方法学示范意义。
南通市肿瘤医院泌尿外科 王小林教授
该文献翻译精准传达了EV-302试验的核心价值，解读部分展现了深厚的专业功底，尤其是对研究设计、疗效机制及PROs数据的解析，具有临床转化前瞻性。若能更深入探讨生物标志物开发路径及真实世界数据验证策略，将更具指导意义。
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