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肿瘤微环境评估促进晚期胃癌精准检查点免疫治疗

07月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期胃癌（mGC）患者的免疫治疗响应率较低，免疫检查点抑制剂（ICB）虽然显示出一定的抗肿瘤效果，但仅在少数患者中展现出持久的疗效。现有的生物标志物，如程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）、微卫星不稳定性（MSI-H）、肿瘤突变负荷（TMB）等，虽然在某些情况下被用来预测免疫治疗反应，但其在临床中的应用仍面临一定的挑战，尤其是在胃癌这种异质性强的癌症中。

例如，虽然PD-L1 CPS是目前最常用的免疫治疗标志物，但由于其表达的异质性和缺乏标准化的检测方法，存在一定的局限性。同样，TMB和MSI-H虽然被认为是有效的预后标志物，但它们在胃癌患者中的检测并不总是能够有效区分出能够从免疫治疗中获益的患者。

因此，研究者们亟需开发新的生物标志物，来更准确地预测免疫治疗的反应，特别是能够综合肿瘤内外的各种因素，反映出肿瘤微环境（TME）的复杂性。

肿瘤微环境与免疫治疗反应

肿瘤微环境（TME）包含多种细胞类型，如癌症相关成纤维细胞（CAF）、免疫抑制性细胞（如髓源抑制性细胞，MDSC）、巨噬细胞、T细胞等，这些细胞通过分泌细胞因子、趋化因子及其他分子，调控肿瘤的生长、转移及对治疗的反应。近年来，研究发现TME中的免疫细胞浸润、免疫逃逸机制、以及肿瘤微环境中的基质成分，均可能影响免疫检查点抑制剂的治疗效果。

免疫检查点抑制剂（如PD-1和PD-L1抗体）通过解除免疫抑制，激活免疫系统攻击肿瘤细胞。然而，肿瘤微环境的免疫抑制状态，尤其是免疫细胞的缺乏或功能受限，是免疫治疗失败的关键原因之一。例如，CAF和MDSC等免疫抑制细胞会在肿瘤微环境中积聚，并通过分泌免疫抑制因子（如TGF-β）抑制效应T细胞的功能，从而逃避免疫治疗的攻击。

TMEscore的提出与优化

为了更好地评估肿瘤微环境对免疫治疗反应的影响，研究者们开发了TMEscore系统，这是一个基于转录组数据的评分系统，用于量化肿瘤微环境中的免疫细胞浸润情况。TMEscore的计算考虑了肿瘤组织中多种免疫细胞相关基因的表达，并通过综合分析，评估免疫环境对治疗反应的预测能力。

TMEscore的提出弥补了传统生物标志物的不足，它不仅能够反映肿瘤细胞的遗传特征，还能够综合考虑肿瘤微环境中免疫细胞、基质细胞等的作用。这使得TMEscore成为一种更加精准的免疫治疗反应预测工具。在本研究中，TMEscore被验证能够在晚期胃癌患者中有效预测免疫治疗的反应，尤其是在接受pembrolizumab治疗的患者中，TMEscore的预测准确性显著高于其他传统标志物，如PD-L1 CPS、TMB和MSI-H。

TMEscore与临床数据的对比

研究团队对多个胃癌患者队列进行了验证，发现TMEscore在预测免疫治疗反应方面，表现出优于其他标志物的性能。例如，在一项多中心的胃癌患者队列研究中，TMEscore与免疫检查点治疗反应的相关性表现出高度一致性，尤其是在免疫治疗反应者（如CR/PR患者）中，TMEscore的值明显高于非反应者（如PD/SD患者）。

通过与其他传统标志物的比较，TMEscore显示出其在临床预测中的潜力。尤其是与TMB、CPS、EBV状态等标志物相比，TMEscore提供了更准确的反应预测。例如，在接受免疫治疗的胃癌患者中，TMEscore能够较好地区分出反应者与非反应者，且其AUC（曲线下面积）较传统标志物更高。

TMEscore与免疫逃逸机制的关系

研究还探讨了TMEscore与免疫逃逸机制之间的关系，发现肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞、转化生长因子β（TGF-β）信号通路等与免疫治疗的耐药性密切相关。特别是在肿瘤微环境中，某些免疫逃逸机制，如免疫细胞的外排、免疫抑制性细胞的积聚等，会导致免疫治疗反应的减弱。

通过分析TMEscore的组成，研究者们还发现，某些基因在免疫逃逸中的作用尤为重要。例如，TMEscore的A组（免疫相关基因）与免疫治疗的反应呈正相关，而B组（基质相关基因）则与免疫治疗的耐药性呈负相关。这一发现进一步说明了肿瘤微环境的复杂性，特别是基质细胞的作用，可能在免疫治疗的耐药性中起到关键作用。

ARID1A与PIK3CA突变对免疫治疗反应的影响

在本研究中，研究者还发现ARID1A和PIK3CA突变与免疫治疗反应密切相关，尤其是在低TMB患者中，这两种基因的突变与TMEscore的升高相关。ARID1A和PIK3CA突变可能通过改变肿瘤的免疫微环境，增强肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性。

例如，ARID1A突变常导致错配修复缺陷，增加微卫星不稳定性，从而促进免疫治疗的效果。而PIK3CA突变则通过激活PI3K/AKT信号通路，可能增强肿瘤细胞的免疫逃逸机制。这些突变不仅影响肿瘤的免疫逃逸能力，还可能与肿瘤微环境中的免疫细胞浸润模式密切相关，进一步影响免疫治疗的效果。

临床前景与未来方向

尽管免疫检查点单药治疗在胃癌中的效果有限，但与化疗、抗血管生成抑制剂等联合治疗的方案在临床中已显示出更好的疗效。未来，TMEscore的广泛应用可能为免疫治疗联合治疗策略提供更加精准的患者筛选依据。特别是TMEscore能够根据肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞的变化，帮助选择最适合的治疗方案，提高免疫治疗的临床效果。

此外，随着多组学数据的不断积累，TMEscore的应用范围也将在更广泛的癌症类型中得到验证。这为精准医学的发展提供了新的思路，尤其是在肿瘤微环境的综合评估上，可能会带来更多的治疗机会。

结论

总的来说，TMEscore作为一种新的肿瘤微环境评估方法，能够有效预测晚期胃癌患者对免疫治疗的反应。与传统的生物标志物相比，TMEscore不仅能够反映肿瘤细胞的遗传特征，还能够综合考虑肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞的作用。这使得TMEscore成为一种更为精准的免疫治疗反应预测工具，具有很高的临床应用潜力。在未来的研究中，TMEscore有望在晚期胃癌以及其他类型癌症的精准免疫治疗中发挥重要作用。

参考文献

Zeng, D., Wu, J., Luo, H., Li, Y., Xiao, J., Peng, J., Ye, Z., Zhou, R., Yu, Y., Wang, G., Huang, N., Wu, J., Rong, X., Sun, L., Sun, H., Qiu, W., Xue, Y., Bin, J., Liao, Y., Li, N., … Liao, W. (2021). Tumor microenvironment evaluation promotes precise checkpoint immunotherapy of advanced gastric cancer. Journal for immunotherapy of cancer, 9(8), e002467. https://doi.org/10.1136/jitc-2021-002467

审批编号：CN-160528 有效期：2026-05-31

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Lucy