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程琪教授:精准之光闪耀HCC,依帕戈替尼联合免疫II期研究登陆ESMO-GI口头报告!

07月03日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

晚期肝细胞癌(HCC)是一种恶性度极高的肿瘤,患者预后差。虽然随着靶免时代的来临,晚期HCC患者的治疗有了长足的进步,但患者可选的药物仍然十分有限,亟需创新疗法。依帕戈替尼(ABSK011)是一款靶向成纤维因子受体4(FGFR4)的高选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI),在既往I期研究中,在FGF19过表达检测阳性且靶免进展的HCC患者中,总体的缓解率(ORR)达到44.8%,中位无进展生存期达5.5个月。该疗法已经于今年5月获得国家药监局的“突破性疗法”认证,在FGF19过表达的HCC中显现出“最佳疗法”的潜力


ABSK-011-201研究是由华中科技大学同济医学院附属同济医院陈孝平院士团队主导的全国多中心临床试验。本次2025年ESMO-GI大会以口头报告的形式公布了依帕戈替尼联合阿替利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的II期研究在目标剂量中的疗效和安全性数据[1]


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本期【肿瘤资讯】特邀ESMO-GI本研究的汇报者华中科技大学同济医学院附属同济医院程琪教授为我们分享该研究的重要数据更新,以及对于HCC未来诊疗发展的意义!

本期特邀专家——程  琪 教授

程  琪 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院

肝脏外科支部书记、科室副主任
副教授、副主任医师、硕士研究生导师
医学博士、留美博士后、师从著名肝胆胰外科专家陈孝平院士
中国抗癌协会肝癌专委会青年工作组  副组长
中国抗癌协会加速康复肿瘤外科专业委员会  常委
国际肝胆胰协会中国分会青年委员会  副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰外科 ERAS 专业委员会 秘书
湖北省医学会普通外科分会 秘书
湖北省医学会普通外科分会转化医学与实验外科学组 副组长
武汉医学会智能医学分会 常委
武汉医学会普通外科学分会委员会 青年委员
《黄家驷外科学》(第9版)编写秘书
《中华器官移植杂志》 通讯编委

Q1. 依帕戈替尼是肝细胞癌领域全球首款进入关键临床阶段的精准靶向药物,其联合免疫治疗的数据备受关注。请您为我们简要介绍一下ABSK011-201研究的研究设计和ESMO-GI关键数据更新。

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程琪教授:ABSK011-201研究分为两个部分,Part A剂量探索阶段和Part B剂量扩展阶段。Part A部分数据已于2024年发表于ESMO-GI会议。本次口头汇报主要为Part B阶段数据,共33例患者纳入分析,其中15例为初治患者,18例系统治疗经治患者。我们在依帕戈替尼的目标剂量上联合阿替利珠单抗看到了良好的疗效。超过50%的患者对于联合治疗方案有应答,中位无进展生存期(PFS)超过7个月,大多数患者一旦应答,应答的持续时间很长。尤其让我感到欣喜的是,在免疫治疗经治的患者中也观察到了和总人群一致的ORR和缓解持续时间。在安全性上,依帕戈替尼常见的不良反应为腹泻、肝酶升高和高磷血症,主要为1-2级。免疫相关不良反应的发生率与阿替利珠单抗单药一致。总的来说,依帕戈替尼联合免疫治疗方案在初治和经治的FGF19过表达HCC中显示出了积极的疗效和良好的安全性。

Q2. FGF19(成纤维生长因子19)过表达状态是决定是否适合依帕戈替尼治疗的生物标记物。您能否为我们简要介绍FGF19/FGFR4信号通路,及FGF19过表达HCC的特征。

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程琪教授:FGF19/FGFR4信号通路与人体内胆汁酸代谢密切相关,是HCC发生和增殖的重要通路。正常生理状态下,FGF19由肠道细胞表达,经血液循环与肝细胞上的FGFR4受体结合发挥生理功能。而在HCC形成过程中,约30%的HCC会持续表达FGF19,通过自分泌途径促进HCC增殖。依帕戈替尼是一种高选择性的FGFR4 TKI,旨在阻断该信号通路,诱导HCC凋亡,控制疾病进展[2]。我们近期的研究发现和既往的文献报道均显示,FGF19过表达可能是HCC复发和预后较差的生物标记物,且在接受一线靶免综合治疗的患者中,相较阴性患者,FGF19过表达患者的治疗结局不佳[3-5]。FGF19过表达检测可能成为如肺癌中的EGFR突变和乳腺癌中的HER2过表达/扩增同等重要的生物标记物。

Q3. 请您为我们分享依帕戈替尼及ABSK011-201研究对于未来HCC治疗的关键意义。

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程琪教授:依帕戈替尼是HCC治疗中一款具有跨时代潜力的产品,或将成为HCC从靶免治疗时代走向精准治疗时代的开端。依帕戈替尼通过对于FGFR4信号通路的高选择性和高亲和性的强力抑制,在FGF19过表达HCC中单药有效率即高达44.8%。晚期HCC的TKI药物,以如仑伐替尼、索拉非尼等多靶点TKI为主,其主要通过抑制VEGF信号通路抑制肿瘤,依帕戈替尼的作用机制与HCC现有上市药物不同,在ABSK011-201研究中我们在初治和系统治疗经治的患者中观察到相似的有效率。更有趣的是,既往研究提示免疫治疗经治患者,再次使用靶免联合治疗往往疗效有限(ORR仅10%~15%)[6]。而在ABSK011-201研究中免疫治疗经治的患者似乎在依帕戈替尼联合阿替利珠单抗方案治疗中,疗效及应答的持续时间与初治患者类似,显示出该方案作为免疫再挑战联合方案的应用潜力。这可能有机制上的原因,依帕戈替尼在体外试验中会促进HCC和非HCC免疫细胞表达PD-L1,并通过刺激趋化因子表达招募效应T淋巴细胞,因而联合免疫治疗可能进一步激活免疫微环境,从而增强免疫治疗的效果[7]

在ABSK011-201研究中我们看到了可观的ORR和DOR,该研究结果支持依帕戈替尼在晚期HCC一线、中期HCC联合TACE以及辅助治疗中进行免疫联合方案的研发。当前,ABSK011-205关键性研究正在紧锣密鼓的入组进程中,该项研究将有望支持依帕戈替尼在HCC适应症上的获批。总之,依帕戈替尼将会是FGF19过表达HCC患者的重要治疗选择,具有改变当今HCC治疗格局的潜力。


参考文献

1.2025 ESMO-GI 149MO
2.Gadaleta RM, Moschetta A. Dark and bright side of targeting fibroblast growth factor receptor 4 in the liver. J Hepatol. 2021 Dec;75(6):1440-1451
3.Raja A, Park I, Haq F, Ahn SM. FGF19-FGFR4 Signaling in Hepatocellular Carcinoma. Cells. 2019 Jun 4;8(6):536
4.Hyo Jeong et al. Liver Cancer 2019;8:12–23, 12:56
5.2024 ESMO-GI 193P
6.2024 ASCO 4007abs
7.2020 SITC 985P

责任编辑:肿瘤资讯-Marie
排版编辑:肿瘤资讯-王俊澔


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