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2025 ASCO丨BREAKWATER同步登顶NEJM，西妥昔单抗联合康奈非尼和化疗方案有望成为mCRC一线治疗新标准

06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在全球备受瞩目的2025美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Ⅲ期BREAKWATER研究的无进展生存期（PFS）和更新的总生存期（OS）分析结果以口头汇报形式重磅公布^[1]。研究结果显示，与化疗±贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗联合康奈非尼和mFOLFOX6方案一线治疗BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）在PFS和OS方面均取得了具有临床意义和统计学显著性的改善，且毒性反应可控。5月30日ASCO公布数据的当天，该研究的全文同步登顶New England Journal of Medicine（《新英格兰医学杂志》）^[2]，引发全球医学界热烈讨论。【肿瘤资讯】邀请北京协和医院肿瘤医学中心王晰程教授深度解读该研究，以飨读者。

王晰程

北京协和医院肿瘤医学中心副主任主任医师

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员
北京癌症防治学会结直肠癌专委会常委
《Annals of Oncology》中文版编委

摘要号：LBA3500

英文标题：First-line encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer （BREAKWATER）: Progression-free survival and updated overall survival analyses

研究背景

BREAKWATER（NCT04607421）是一项开放标签、全球性、随机Ⅲ期研究，旨在评估康奈非尼联合西妥昔单抗（EC）方案±化疗对比标准治疗（SOC；化疗±贝伐珠单抗）在BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者中一线（1L）治疗的疗效。该研究先前已达到其双重主要终点之一：结果显示，在客观缓解率（ORR）亚组中，经盲态独立中心审阅（BICR）确认的ORR获得了具有临床意义和统计学显著性的改善。基于这些结果，美国食品药品监督管理局（FDA）在Project Frontrunner下，加速批准了EC联合mFOLFOX6方案用于BRAF V600E突变型mCRC患者的治疗，包括一线治疗。本文报告经BICR评估的PFS主要分析结果、总生存期OS的更新中期分析结果、更新的安全性数据以及其他分析结果。

研究方法

符合入组条件的未经治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者按1:1:1的比例随机分配至EC组、EC联合mFOLFOX6组或SOC组。EC组在一次方案修订后停止了患者招募。双重主要终点为：经BICR评估的ORR和PFS（EC联合mFOLFOX6组对比SOC组）；关键次要终点为OS（EC联合mFOLFOX6组对比SOC组）。

研究结果

637例患者被随机分配至EC组、EC+mFOLFOX6组或SOC组。各组的基线人口学和疾病特征总体平衡。截至2025年1月6日数据截点时，EC+mFOLFOX6组对比SOC组显示出具有临床意义和统计学显著的PFS改善，达到了另一双重主要终点：风险比（HR）=0.53（95%CI 0.407，0.677；P<0.0001）；中位PFS为12.8个月 vs 7.1个月（图1）。OS同样显示出具有临床意义和统计学显著的改善：HR=0.49（95%CI 0.375，0.632；P<0.0001）；中位OS为30.3个月 vs 15.1个月。EC组的中位PFS和OS分别为6.8个月和19.5个月。在安全性分析集中，各组报告严重治疗相关不良事件的患者比例分别为30%、46%和39%。安全性特征与各药物已知的安全性一致。

图1. BREAKWATER研究的PFS数据（经BICR评估）.png

图1. BREAKWATER研究的PFS数据（经BICR评估）

图1. BREAKWATER研究的OS数据.png

图2. BREAKWATER研究的OS数据

研究结论

BREAKWATER研究证实，与SOC相比，EC+mFOLFOX6一线治疗BRAF V600E突变mCRC带来了具有临床意义和统计学显著的PFS和OS改善，并且毒性可控。EC+mFOLFOX6有潜力成为改变临床实践的新标准治疗。

专家点评

根据中国国家癌症中心最新发布的数据，2022年我国CRC新发病例51.71万例，新发病例数与发病率在所有恶性肿瘤中均位于第2位，严重威胁人类健康。国内资料显示mCRC患者中BRAF突变发生率为4.4%，其中最常见的突变类型为BRAF V600E突变，约占全部BRAF突变患者的90%，这类患者预后极差，而且治疗选择有限。相关研究表明，该突变多见于右侧原发结肠癌、女性以及年龄较大的患者，且在这些患者中，错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的发生率约为30%。此外，BRAF V600E 突变型患者的化疗效果不理想，生存期相对较短，临床亟需更有效的治疗方案。

随着精准医学的发展，BRAF突变型晚期CRC患者有了更多治疗选择。一项开放标签的Ⅲ期BEACON CRC研究证实，康奈非尼联合西妥昔单抗方案对既往一线治疗失败的BRAF V600E突变型CRC患者具有一定的疗效。随着对疾病机制的深入理解以及临床试验的不断推进，目前越来越多的研究开始关注如何通过合理的联合治疗策略，提高此类患者的缓解率、延长生存期并改善生活质量。因此，在初治的BRAF V600E突变型mCRC患者中，开展化疗联合靶向治疗（即化疗+BRAF抑制剂+EGFR单抗）的相关研究也是基于这一理念进行的积极探索。
BREAKWATER研究的成果为这一探索提供了有力支持。BREAKWATER研究在2025年ASCO年会以LBA形式公布的重磅公布及其在New England Journal of Medicine同步发表，无疑是近年来CRC领域，尤其是针对BRAF V600E这一特定分子亚型治疗的里程碑式事件。BREAKWATER研究首次验证了BRAF抑制剂+EGFR单抗双靶联合标准化疗在BRAF V600E突变型mCRC一线治疗中的价值，突破了该类患者长期依赖标准化疗+单抗血管药物的瓶颈，为这一类预后极差的患者群体带来生存希望。

BREAKWATER研究于既往BEACON研究的基础之上，进一步推进治疗策略的前置，为改善BRAF V600E突变型患者的生存状况提供了循证依据；其结果表明，双靶联合化疗方案显著提升了患者的PFS和OS，为临床医生提供了新的治疗选择，特别适合迫切需要快速控制疾病和延长PFS的患者。
展望未来，随着更多临床数据的积累和真实世界研究的开展，BREAKWATER研究的结果有望在全球范围内推动治疗指南的更新。同时，这一研究也为后续探索其他联合治疗模式提供了重要参考，例如在BRAF V600E突变患者中评估免疫检查点抑制剂与靶向治疗的协同作用。此外，如何进一步优化患者的分层管理、精准筛选最可能从双靶联合化疗中获益的人群，将是未来研究的重要方向。总之，BREAKWATER研究的成功不仅为BRAF V600E突变型mCRC患者带来了新的曙光，也标志着精准医学在结直肠癌领域的又一次重大突破。在全球肿瘤学界的共同努力下，相信未来会有更多创新疗法问世，为这类预后极差的患者群体创造更长的生存时间和更好的生活质量。

参考文献

[1].Elez E, Yoshino T, Shen L, et al. First-line encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (BREAKWATER): Progression-free survival and updated overall survival analyses. 2025 ASCO, Abstr LBA3500.
[2].Elez E, Yoshino T, Shen L, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025;392(24):2425-2437.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-jyy