山东省医学会老年病学会血液专业委员会委员
山东青年医务工作者协会血液学分会常务、秘书
山东省中医药学会干细胞与绿色治疗专委会委员
主持国家自然科学基金1项，发表一区SCI论文多篇
2016年APSTH国际会议进行口头报告
擅长血液免疫学、造血干细胞移植的相关研究及血液系统药物临床应用及安全性评价
在医工交叉的血液系统应用领域有一定经验
ASCO 解读文献
CEPHEUS III 期研究编译与解读
摘要
研究背景
多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，对于移植不适合（TIE）的患者，寻找更有效的治疗方案一直是临床研究的重点。在 PERSEUS 和 CEPHEUS 试验结果公布后，基于达雷妥尤单抗的治疗方案联合 VRd 正逐步成为新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的标准治疗。本文报告了 DVRd 方案在 TIE 患者亚组分析结果，排除了非常规临床路径TD患者信息干扰。
研究目的
CEPHEUS 研究旨在验证四联方案（D - VRd）在 TIE 人群中的优效性，对比其与传统三联方案（VRd）在无进展生存期（PFS）、完全缓解率（≥CR 率）、微小残留病阴性率（MRD 阴性率）以及安全性等方面的差异。
研究方法
CEPHEUS 研究试验设计：多中心、随机、开放标签 3 期试验（NCT03652064），纳入 395 例患者，按 1:1 随机分配至 D-VRd 组（197 例）或 VRd 组（198 例）。患者接受 8 周期诱导治疗后，D-VRd 组继续 D-Rd 维持，VRd 组继续 Rd 维持，直至疾病进展。
TIE亚组分析：各终点均在 CEPHEUS （395例）研究的 TIE 亚组（289例）人群中进行重新评估。
研究结果
1. 基线特征：TIE 人群中位年龄 72 岁（ITT，70 岁），中等体能状态患者占比 41.2%（ITT，35.2%），两组基线特征均衡。
2. MRD 阴性率：
a. DVRd 组在第 10 个周期的 MRD 阴性率（10⁻⁵）为 60.4%，显著高于 VRd 组的 39.3%（OR=2.37，P<0.0001）；深层 MRD 阴性率（10⁻⁶）为 45.8% vs 26.9%（OR=2.28，P=0.001）。
b. 持续 MRD 阴性率（≥12 个月）为 46.5% vs 27.6%（OR=2.27，P=0.001）
3.缓解深度：DVRd 组总体≥CR率为 80.6%，显著高于 VRd 组的 61.4%（OR=2.73，P<0.0001）。
4.生存获益：
a. 中位随访 58.7 个月时，DVRd 组中位无进展生存期（PFS）未达到，VRd 组PFS为 49.6 个月；54 个月 PFS 率为 69.0% vs 48.0%（HR=0.51，P=0.0003）。
b. 总生存期（OS）倾向于 DVRd 组（HR=0.66），剔除 COVID-19 相关死亡后 HR=0.55（P<0.05）。
5. 亚组一致性与安全性：各亚组（如年龄、体能状态、细胞遗传学风险）中，DVRd 的疗效优势一致。与已知方案安全性特征一致，未发现新风险。
研究结论
CEPHEUS 研究首次验证了四联方案（D - VRd）在 TIE 人群中的优效性，显著延长了 PFS，显著提升 MRD 阴性率、深度缓解率，且安全性可控。约 50% 的患者持续 MRD 阴性≥1 年。近 70% 的患者在 4.5 年时仍存活且无疾病进展。这些亚组分析结果进一步佐证了 DVRd 方案在 TIE 人群中的显著疗效。
解读
从Dara发展的历史脉络来看，从2019年 MAIA的 “保生存”（老年 / 体弱）→ ALCYONE 的 “控高危”→ GRIFFIN/PERSEUS 的 “攻移植”→ CEPHEUS 的 “全覆盖”，形成 “根据体能 / 移植意向 / 风险分层” 的精准治疗体系。
从创新性来看，CEPHEUS TIE 亚组分析，聚焦了真实世界最庞大群体，通过基线特征细化，亚组分析，是研究结论更贴近真实世界。
从疗效来看，缓解深度上，MRD 阴性率（10⁻⁵）60.4%，超越 MAIA 的 D-Rd（39%）和 ALCYONE 的 D-VMP（48%），实现 “硼替佐米强化 + Dara 增效” 的叠加效应。MAIA证实 Dara 联合方案 OS 获益, 证明体弱 / 老年患者，无需硼替佐米即可获得深度缓解，这一观点已深入临床实践。CEPHEUS （TIE亚组分析）首次在 TIE 人群中证实含硼替佐米的 Dara 方案可改善生存。
从临床实践来看，CEPHEUS （TIE亚组分析）是分层治疗的 “最后一块拼图”， TIE 患者的 “按需分层” 策略：
a) 低毒需求（如 80 岁以上、周围神经病变患者）：首选 MAIA 的 D-Rd（口服为主，神经毒性＜5%）。
b) 深度缓解需求（如 ISS III 期、高危细胞遗传学）：优选 CEPHEUS 的 D-VRd（MRD 阴性率高 60%，PFS 延长 21 个月）。
总结，CEPHEUS TIE 亚组分析的价值不仅在于数据本身，更在于其填补了 “不适合移植患者中体能中等人群” 的治疗空白：MAIA 覆盖了最虚弱患者，ALCYONE 针对极高危，而 CEPHEUS 的 TIE 亚组（年龄 70-75 岁、ECOG 1 级）正是临床最常见的 “灰色地带”。通过证实 D-VRd 在该人群中的 “疗效 - 安全性” 平衡，最终形成完整治疗体系。
a) 适合移植：PERSEUS 的 D-VRd（诱导 + ASCT + 维持）
b) 不适合移植但体能可耐受硼替佐米：CEPHEUS 的 D-VRd
c) 不适合移植且体弱：MAIA 的 D-Rd
多发性骨髓瘤（NDMM）关键III期研究数据对比
CEPHEUS、MAIA、ALCYONE和GRIFFIN研究核心数据整合
统计注释与关键结论：
· HR解读：风险比，HR<1表示实验组疾病进展风险低于对照组（如HR=0.45→风险降低55%）
· Δ值：实验组与对照组绝对差异（实验组值-对照组值）
· 核心创新性：CEPHEUS首次验证四联方案(D-VRd)在TIE人群优效性，PFS显著延长>12个月
· 深度缓解优势：D-VRd方案的MRD⁻⁵清除率(48%)高于其他方案(D-Rd:25%, D-VMP:未评估)
· 高危亚组数据：CEPHEUS研究中del(17p)患者D-VRd vs VRd HR=0.32（风险降低68%）
· 安全性差异：含硼替佐米方案增加外周神经病变风险(D-VRd:18%, D-VMP:5%)
许书倩教授（指导老师）点评
CEPHEUS 研究为 TIE 多发性骨髓瘤患者治疗带来新希望。Dara这一完整分层体系，标志着 MM 治疗从 “一刀切” 进入 “按体能 / 风险 / 意愿定制方案” 的新时代。未来需结合 MRD 动态监测（如 TIE 亚组中持续阴性患者的长期 OS 随访），进一步优化停药策略，实现 “治愈导向” 的精准医疗。
刘洋医生的编译准确提炼关键信息，系统总结Dara已发表的系列临床研究，精准阐释了CEPHEUS 研究（TIE亚组分析）在这一体系中的核心价值，解读结合临床实际，有效提炼研究重点，观点独到且有深度，精炼易记便于推广，对临床决策有极好的参考价值，整体表现优秀。
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数据来源： N Engl J Med. 2022;387:132-147 | Lancet Oncol. 2023;24:463-474 | J Clin Oncol. 2023;41:1275-1284
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