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肺向新生丨李峻岭教授：年中盘点 EGFR敏感突变NSCLC突破性进展开启全新诊疗格局

06月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

初治EGFR敏感突变NSCLC

从单药迈入联合治疗模式，实现患者获益最大化

尽管三代EGFR-TKI为EGFR敏感突变NSCLC人群带来了显著的生存获益，但如何进一步优化患者预后始终是临床研究的热点探索方向。近年来，联合治疗模式陆续取得突破性进展，开创了EGFR敏感突变NSCLC的全新诊疗格局。

其中备受瞩目的是，MARIPOSA研究在今年ELCC大会上公布了最终OS分析。在中位随访37.8个月后，埃万妥单抗联合兰泽替尼相较奥希替尼展现出了具有统计学差异以及临床意义的中位OS改善，预计延长超过1年^[1]，成为目前首个且唯一相较奥希替尼具有总生存获益的研究；同时，生存曲线呈现“长拖尾”效应，提示埃万妥单抗+兰泽替尼带来的长期生存获益。此外，OrigAMI研究显示埃万妥单抗可诱导包括树突状细胞、自然杀伤细胞和T细胞在内的多种免疫细胞向肿瘤细胞浸润及表达增加^[2]，为埃万妥单抗在多项ΙΙΙ期临床试验中展现出的疗效曲线“拖尾效应”和长期生存结局提供了潜在理论依据。

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图1 MARIPOSA研究最终OS分析

从疗效到安全性，实现以患者为中心的全方位管理

MARIPOSA研究更新的数据显示，随着随访时间的延长，埃万妥单抗联合兰泽替尼未发现新的安全信号，安全性与既往报道一致，多为1~2级，且主要发生于前4个月^[1]。更为值得关注的是，COCOON研究，SKIPPirr研究等显示^[1]，通过易于临床实践的预防性管理策略可显著降低埃万妥单抗早期常见AE，全方位提升埃万妥单抗治疗的患者体验、可耐受性和临床获益。
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图2 埃万妥单抗预防性管理策略可显著降低常见AE

高级别循证医学证据推动国内外权威指南的更新。NCCN非小细胞肺癌^[3]，CSCO非小细胞肺癌指南^[4]均一致推荐埃万妥单抗联合兰泽替尼作为EGFR敏感突变NSCLC一线治疗。

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图3 国内外权威指南推荐

经治EGFR敏感突变NSCLC

万象更新，EGFR-TKI耐药后NSCLC新标准治疗

三代EGFR-TKI耐药后的患者管理始终是临床实践的挑战和难题，近年来，多项临床研究在EGFR-TKI耐药后NSCLC人群进行了探索。其中KEYNOTE-789^[5]和CheckMate 722研究^[6]均显示，PD-1抑制剂联合化疗相较单纯化疗未取得显著的OS获益；在此基础上联合抗血管治疗的ORIENT-31研究^[7]和ATTLAS研究^[8]取得了PFS统计学差异，但OS未观察到获益趋势。HARMONi-A研究^[9]同样提示，依沃西单抗联合化疗具有显著的PFS获益，但随着随访时间的延长，中位OS HR由0.72（数据成熟度30%）上升至0.80（数据成熟度52%）。

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图4 免疫联合治疗模式在经治EGFR敏感突变NSCLC的探索

MARIPOSA-2研究评估了埃万妥单抗联合化疗（ACP）对比单纯化疗在奥希替尼耐药后EGFR敏感突变NSCLC中的有效性。结果显示，相较化疗，ACP显著延长PFS，其中亚洲人群中位PFS达10.3个月，降低疾病进展或死亡风险61%^[9-10]。

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图5 MARIPOSA-2研究全球人群和亚洲人群PFS

随着随访时间延长，ACP组中位OS获益趋势更加显著，降低27%死亡风险^[11]。

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图6 MARIPOSA-2研究OS

基于此结果，埃万妥单抗联合化疗已经被NCCN非小细胞肺癌指南列为奥希替尼耐药后的首选治疗^[3]；此外，今年更新的CSCO非小细胞肺癌指南也推荐经治EGFR敏感突变NSCLC可选择埃万妥单抗联合化疗^[4]。

初露锋芒，EGFR-TKI耐药后NSCLC新探索

针对EGFR-TKI耐药后NSCLC人群，各项临床研究如火如荼进行中。其中HERTHENA-Lung02研究评估了HER3-DXd对比含铂化疗在三代EGFR-TKI耐药后NSCLC中的有效性，结果显示，相较化疗，HER3-DXd的中位PFS统计学差异，两组分别为5.8个月和5.4个月（HR=0.77, 95%CI 0.63-0.94），然而令人遗憾的是，最终OS分析未达到统计学差异（16.0个月 vs 15.9个月，HR=0.98[95%CI 0.79-1.22]）^[12]。

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图7 HERTHENA-Lung02研究PFS和OS

OptiTROP-Lung03研究探索了sac-TMT对比多西他赛在经EGFR-TKI和含铂化疗治疗进展NSCLC人群中的初步疗效，主要研究终点为ORR。研究显示，sac-TMT组的ORR显著提高（45.1% vs 15.6%, P=0.0004）；相较多西他赛，sac-TMT降低了70%的疾病进展或死亡风险^[13]。安全性方面，sac-TMT组血液学毒性和胃肠道毒性最为常见，其中中性粒细胞减少和黏膜炎是导致减量和治疗中断的最常见AE，需关注^[13]。

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图8 OptiTROP-Lung03研究主要终点和关键次要终点

近年来，ADC在EGFR-TKI耐药后NSCLC人群进行了诸多探索，然而研究结果不尽相同，因此如何精准探寻获益人群亟待进一步探索。其中，在TROPION-Lung01研究^[14]和OptiTROP-Lung03研究^[13]均观察到，对于TROP2高表达人群，接受TROP2 ADC获益更为显著，提示肿瘤细胞表面蛋白表达或可作为疗效预测的biomarker，未来有待更多研究加以探索。

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图9 TROP2 ADC生物标志物探索

除此之外，EGFR-TKI联合MET-TKI也陆续在经治EGFR敏感突变且伴MET扩增/过表达NSCLC公布了研究数据，其中SACHI研究评估了赛沃替尼联合奥希替尼对比含铂化疗在经一代至三代TKI耐药且伴MET扩增NSCLC患者中的疗效，其中一代/二代TKI耐药后MET扩增定义为MET GCN≥5或MET/CEP7≥2；三代TKI耐药后MET扩增定义为MET GCN≥10。研究主要终点为PFS^[15]。结果显示，赛沃替尼联合奥希替尼的中位PFS达到了统计学差异，两组分别为8.2个月和4.5个月（HR=0.34; 95%CI 0.23-0.49, P<0.0001）。OS探索性分析显示，两组中位OS分别为22.9个月和17.7个月（HR=0.84; 95%CI 0.55-1.29）（数据成熟度40%）。安全性方面，相较含铂化疗，赛沃替尼联合奥希替尼组低白蛋白血症，外周水肿等AE发生率更高。

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图10 SACHI研究PFS和OS

对于EGFR-TKI耐药后NSCLC伴MET异常人群，多项双靶联合模式进行了I/II期临床研究探索。但从既往公布的研究数据来看，该联合治疗模式仍面临着诸多挑战，包括MET扩增/过表达定义的统一化和标准化，MET相关毒性管理等，因此MET异常指导下的联合治疗模式任重道远。

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图11 EGFR-TKI耐药后伴MET异常NSCLC

李峻岭

主任医师、医学博士、教授

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科
北京协和医学院研究生院博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）欧洲肿瘤内科学会（ESMO）国际肺癌研究协会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会首任主任委员
2011年被遴选为首批北京健康科普专家
主要从事肺癌的内科诊疗，包括化疗、靶向及免疫治疗；擅长解决临床具体问题，倡导对肺癌患者治疗中的全方位照护
关注肺癌真实世界的临床研究及转化医学研究，在该领域以第一/通讯作者发表SCI论文80余篇

参考文献

[1] James CH, et al. 2025 ELCC. 4O.
[2] Cathy Eng, et al. ASCO 2025. Abstract 3350.
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2025.
[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2025年版).
[5] Yang JC, et al. J Clin Oncol. 2024 Aug 22:JC02302747.
[6] Mok T,et al.J Clin Oncol.2024;42(11):1252-1264.
[7] Lu S, et al. Lancet Respir Med. 2023;11(7):624-636.
[8] Li Zhang,et al. ASCO 2024. Abstract 8508.
[9] Passaro A, et al. Ann Oncol. 2024;35(1):77-90.
[10] Jin-Yuan Shih, et al. ESMO Asia. 2023. LBA11.
[11] Sanjay Popat, et al. ESMO 2024. LBA54.
[12] Tony Mok, et al. 2025 ASCO. Abstract 8506.
[13] Li Zhang, et al. 2025 ASCO. Abstract 8507.
[14] Marina Chiara Garassino, et al. 2024 WCLC. PL02.11.
[15] Lu S, et al. 2025 ASCO. Abstract LBA8505.

CRC Code:EM-185610
Approved Date:2025-6-26

责任编辑：肿瘤资讯-LML
排版编辑：肿瘤资讯-TJ

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