时至2025年中，我们对间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域进行盘点，一个“全程管理”的新时代正全面来临。【肿瘤资讯】本期特邀沈波教授、褚倩教授，深入解析从一线治疗的药物选择到耐药后的序贯策略，从围手术期治疗突破到不可切除局晚期患者的综合管理。恰逢新一代ALK抑制剂伊鲁阿克上市两周年，其在不同治疗阶段积累的数据，为临床实践中如何优化全程管理策略提供了新的参考。
精益求精：
ALK阳性晚期NSCLC患者治疗策略
中国抗癌协会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤内科学专委会副主委
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会副主委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会副主委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员
江苏省有突出贡献中青年专家
江苏省政协委员、农工党江苏省省委委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主委
江苏省免疫学会 副理事长/转化医学分会主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会主委
江苏省研究型医院学会罕见突变肿瘤专委会主委
ALK阳性NSCLC患者一线治疗：疗效、安全性与可及性平衡之道
沈波教授：在为ALK阳性晚期NSCLC患者选择一线ALK-TKI时，主要从以下几个维度进行综合评估：疗效、安全性、药物经济学和临床可及性。
第一是疗效评估。虽然晚期NSCLC目前尚无标准的"临床治愈"定义，但如能实现长期生存，将使疾病管理趋向慢性病模式。在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗选择中，我们确实面临着多种优秀药物的选择。例如，伊鲁阿克在INSPIRE研究作为ALK-TKI领域样本量较大的临床试验之一，特别是在中国人群中的大样本研究，其数据与我国患者群体具有良好的匹配性和参考价值。研究结果显示，伊鲁阿克的中位无进展生存期（mPFS）达到45.9个月[1]，相较于克唑替尼组，患者疾病进展风险显著降低71%（HR=0.29，95% CI: 0.20-0.43）。ALK融合作为NSCLC中的重要驱动基因突变，患者通过单药治疗即可获得接近四年的中位治疗有效时间，这为实现长期生存奠定了基础。因此，伊鲁阿克在一线治疗ALK阳性NSCLC患者中具有显著的生存获益和持久的疗效优势；
第二是安全性特征。靶向治疗的发展，特别是ALK TKI的发展，使得ALK阳性晚期NSCLC正逐步迈向"慢病化"管理阶段，平衡疗效与安全性是关键。从INSPIRE研究的安全性数据来看，伊鲁阿克表现出良好的耐受性特征。研究显示，因治疗相关不良事件（TRAE）导致永久停药的发生率为5.6%[1]，在超过300例入组患者中，未观察到治疗相关的死亡事件，这一安全性谱在ALK-TKI类药物中表现良好。考虑到部分ALK融合阳性肺癌患者群体在治疗期间仍需维持正常的工作和承担社会责任，良好的安全性和耐受性，有助于患者提高生活质量，进一步实现长期带瘤生存，最大程度地保持其社会角色和生活品质；
第三是药物经济性。临床实践中，选择治疗方案时，除了疗效和安全性，药物经济性也是重要的考量因素之一。伊鲁阿克上市后迅速通过国家医保谈判纳入医保目录，有效降低了患者经济负担。同时，该药物在各省市医疗机构均有良好的供应保障，为患者提供了可及性。
综合而言，伊鲁阿克凭借其优异的疗效数据、良好的安全性和耐受性、合理的药物经济学特征以及广泛的临床可及性，符合ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的优选条件。特别是其在脑转移患者中展现的疗效优势，INSPIRE研究的亚组分析显示了伊鲁阿克在脑转移患者中的显著疗效优势，伊鲁阿克组颅内客观缓解率超过90%，并且可以显著延缓CNS进展，18个月CNS进展发生率仅3.2%[1]。这一数据表明，伊鲁阿克对ALK阳性伴脑转移患者具有显著疗效，能给患者带来持久的治疗获益。为临床医生制定个体化治疗策略提供了重要的循证医学依据，使其成为一线治疗的重要选择之一。
ALK阳性NSCLC患者后线治疗：二代三代TKI序贯之道
沈波教授：ALK-TKI耐药后的治疗确实是当前面临的重要挑战，在应对该挑战中，主要考虑两个关键因素：后线治疗的疗效潜力和安全性特征。
对于一代ALK-TKI耐药后的治疗， INTELLECT研究显示，伊鲁阿克治疗既往经克唑替尼持续治疗后疾病进展的ALK阳性NSCLC患者，其客观缓解率（ORR）达到69.9%，中位无进展生存期（mPFS）为19.8个月，中位总生存期（mOS）达41.8个月[2]。这一数据在二线治疗中表现优异，为克唑替尼耐药患者提供了有效的治疗选择；
二代ALK-TKI耐药后的治疗探索，对于既往接受二代ALK-TKI治疗后耐药的患者，虽然大样本研究数据有限，但现有小样本研究显示了一定的治疗潜力。研究显示，二代ALK-TKI耐药后使用伊鲁阿克的ORR为55%，疾病控制率（DCR）为91%，mPFS为8.1个月[3]。尽管样本量相对较小，但这些数据为临床医生在后线治疗中的探索提供了重要参考依据;
三代ALK-TKI，其耐药机制相对复杂，不如一/二代ALK-TKI耐药机制明确。在临床实践中，即使耐药机制尚未完全阐明，只要临床有效，都值得尝试。一项回顾性研究纳入了11例伊鲁阿克治疗既往经洛拉替尼等多线治疗的ALK阳性NSCLC患者，所有患者均接受过二代ALK-TKI和洛拉替尼治疗，中位治疗线数达到7线。结果显示疾病控制率达到91%，12个月PFS率为66.7%[4]。
总体而言，在ALK-TKI的后线治疗中，无论是一代/二代还是三代ALK抑制剂耐药后，伊鲁阿克均可作为临床医生值得尝试的治疗选择。
靶向突围：
ALK阳性早中期NSCLC患者治疗策略
国家优秀青年医师
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会候任主委
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会主委
近五年以通讯作者（含共同）在Cell Metab、Signal Transduct Target Ther 、J Hematol Oncol、Mol Cancer、 Advance Science、Nat Commun等期刊发表研究论著30余篇
主持国家自然科学基金重点项目等课题
湖北省科学技术奖一等奖（2024，第一完成人）
中国抗癌协会科技奖二等奖（2024，第一完成人）
ALK阳性肺癌围手术期治疗：新辅助治疗的突破与实践
褚倩教授： 近年来，ALK阳性早中期NSCLC治疗格局发生了深刻变化，我们正在见证ALK全程靶向管理时代的到来。从二代到三代ALK-TKI在新辅助治疗领域均开展了丰富的临床研究，呈现百花齐放的发展态势。例如，伊鲁阿克在Neo-INFINITY研究中作为新辅助治疗展现出良好表现。研究第一阶段数据显示，在ALK阳性人群中，主要病理缓解（MPR）率达67%，完全病理缓解（pCR）率达33%，ORR和R0切除率均达到100%[5]。这些数据充分证明了新一代强效ALK-TKI在新辅助治疗中能够实现大比例的病理缓解，同时保证了手术安全性和根治性切除率，为提升早中期可手术患者的疗效提供了强有力的循证医学证据；
在新辅助治疗中，平衡病理缓解与手术时机是关键要点，需要经验丰富的多学科诊疗团队进行精细化管理。除了追求降低手术难度，获得更大程度的病理缓解以外，更需要确保手术的安全性和根治性切除；手术时机的把握基于对患者个体化情况的动态评估，核心评估要点包括：影像学评估，通过标准化定期影像学检查监测肿瘤退缩程度，当肿瘤缩小达到稳定状态或预设的手术窗口时，即可考虑手术时机；安全性评估，ALK-TKI在新辅助治疗领域总体安全性良好，严重不良事件发生率较低，为在最佳窗口期进行手术提供了安全保障；多学科团队（MDT）决策，整合影像科、病理科、胸外科、肿瘤内科和放疗科专家的专业意见，根据肿瘤退缩情况、淋巴结降期状况、患者全身状况以及潜在手术风险，共同确定最佳手术时间点，以实现根治性R0切除。
基于现有证据，ALK-TKI在ALK阳性早中期可手术切除NSCLC的诊疗中已显示出治疗潜力。未来需要进一步优化治疗细节，包括探索最佳治疗时长、最佳联合治疗模式等，以实现标准化和广泛应用的诊疗模式。目前ALK-TKI围手术期（辅助/新辅助）治疗的数据均显示出积极信号，标志着ALK全程管理时代已经到来，为患者带来更好的治疗结局和长期获益。
III期不可切除ALK阳性NSCLC：靶向巩固治疗的优势与探索
褚倩教授： III期不可切除NSCLC治疗正在经历深刻变革，从以PACIFIC模式为代表的同步放化疗联合免疫治疗范式，向基于驱动基因状况分型的精准治疗模式转变。随着LAURA研究证实EGFR阳性患者能够从奥希替尼巩固治疗中获益，INNOVATION研究初步的疗效和安全性分析结果积极，这一转变趋势更加明确。
INNOVATION研究作为全球首个公布数据的前瞻性探索ALK-TKI联合放化疗用于不可切除ALK阳性局部晚期NSCLC的研究，具有重要的里程碑意义。研究结果显示，在根治性放化疗后采用伊鲁阿克进行巩固治疗，ALK阳性人群ORR达86%，12个月PFS率为100%，且未发生≥3级肺炎[6]。尽管更多关键数据尚未披露，但该研究首次前瞻性证实了放化疗联合靶向巩固模式在ALK阳性人群中的巨大潜力和临床可行性。
不过对于III期不可切除驱动基因阳性NSCLC的治疗，我认为还有以下方面需要明确和进一步探索：
第一，最佳联合治疗模式是什么？目前存在多种联合模式：巩固治疗模式（放化疗之后采用靶向巩固治疗）较为成熟，既往奥希替尼LAURA研究中显示出优异的疗效和安全性，在INNOVATION研究中也显示了ALK-TKI巩固治疗的疗效和安全性。序贯治疗模式（靶向治疗→同步放化疗→靶向巩固）的优点是预先降低肿瘤负荷，但需警惕靶向药物与放疗的毒性叠加。目前ALK-TKI领域在以上模式仍然缺乏大型三期临床研究证实。各种模式的最佳选择仍需进一步探索。
第二，PFS获益是否可以转化为OS获益？虽然靶向巩固治疗已显示PFS获益（LAURA研究显示疾病进展风险降低84%），但OS数据尚未成熟。对于这类患者，PFS获益能否真正转化为OS获益，以及与免疫巩固治疗相比的优势何在，仍值得期待。
第三，巩固治疗疗程是否需要更加个体化？固定疗程的优势在于明显降低长期毒性，如减少心肌纤维化和耐药风险，但对于高风险患者，停药后仍可能出现复发进展。是否需要制定个体化疗程，是否根据微小残留病灶（MRD）监测结果指导用药决策，这些问题需要更多适应性临床研究数据支撑。
总体而言，针对III期不可切除驱动基因阳性NSCLC患者，治疗模式仍需持续优化。基于驱动基因状况对同步放化疗后巩固治疗进行精准分层，应该是未来的长期发展趋势，这将为患者带来更好的个体化治疗结局。
[1] Shi Y, et al. ESMO 2024; 1278P
[2] Shi Y, et al. BMC Med. 2023;21(1):72.
[3] Hao X, et al. ESMO ASIA 2023; Abstract 556P.
[4] Yang G, et al. ASCO 2025; Abstract 8638.
[5] Neo-INFINITY Study Group. ASCO 2025; Abstract e20044.
[6] Wang L, et al. ELCC 2024; Abstract 144P.
排版编辑：肿瘤资讯-jyy
苏公网安备32059002004080号
