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【2025EHA之声】陈斌贞医生：解码MM耐药新机制——eccANKRD28的靶向探索与临床启示

06月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液学会（EHA）年会盛大召开，汇聚了全球血液学领域的顶尖专家，共同探讨前沿进展。会议期间，一项关于多发性骨髓瘤（MM）耐药新机制的研究“ENHANCER EXTRACHROMOSOMAL CIRCULAR DNA ANKRD28 DRIVES DRUG RESISTANCE VIA POU2F2-MEDIATED TRANSCRIPTIONAL REWIRING IN MULTIPLE MYELOMA”（摘要号：S188）入选口头报告，引起了广泛关注。这项由上海交通大学医学院附属仁济医院团队带来的研究，深入揭示了增强子染色体外环状DNA（eccDNA）在MM耐药中的关键作用。为此，【肿瘤资讯】特别邀请该研究的核心成员上海交通大学医学院附属仁济医院陈斌贞医生，为我们深度解读其团队的创新发现及其对MM临床诊疗的重大启示。

陈斌贞

医学博士

上海交通大学内科学博士
上海交通大学医学院附属仁济医院血液科住院医师
师从侯健教授，主要从事多发性骨髓瘤的靶向治疗和单细胞多组学相关研究
曾获上海交通大学优秀毕业生、复旦大学优秀学生等荣誉
以第一作者身份在Advanced Science等杂志发表SCI论文5篇
申请国家发明专利2项，iMeta青年编委，担任多本SCI杂志审稿人
多次受邀在EHA、COMy和中华医学会血液学年会等国内外会议做大会发言及壁报展示

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eccANKRD28在MM耐药中的作用

陈斌贞医生： 多发性骨髓瘤（MM）目前仍是一种无法治愈的血液肿瘤，其主要瓶颈在于耐药性的出现，而这背后的潜在机制尚不完全清楚。我们知道，异常的增强子活性在调控程序中扮演着重要角色，它能促进肿瘤的演进与耐药。

我们的研究之所以聚焦于eccDNA，是因为它普遍来源于肿瘤基因组，并能携带癌基因或耐药基因，从而驱动肿瘤的异质性。然而，以往的研究大多忽视了来源于非编码区的eccDNA作为增强子在MM耐药中的功能。通过多组学的联合分析，我们的团队筛选并锁定了一个与MM疾病进展及VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）方案耐药均密切相关的重要靶点——eccANKRD28。

当然，eccDNA在骨髓瘤领域的研究仍处于起步阶段，面临着诸多挑战。首先是检测技术的限制和生物信息学分析中可能出现的假阳性问题。其次，在临床转化应用中，我们必须确保eccDNA阳性信号能够特异且明确地指示骨髓瘤的存在，避免假阳性或假阴性对诊断造成干扰。因此，当前的研究结论仍需要更大样本量的临床队列来进行验证。

eccANKRD28分布特征

陈斌贞医生： 在研究中我们发现，MM患者血清中的eccANKRD28主要来源于骨髓中CD138阳性的浆细胞，而非其他免疫细胞，这表明它与MM疾病本身高度相关。我们的数据证实，eccANKRD28的拷贝数水平与多项关键临床指标，如血清受累/非受累游离轻链比值、β2-微球蛋白以及骨髓浆细胞比例，均呈现出显著的正相关性。

从患者预后的角度来看，这一发现更具临床意义。我们观察到，携带高拷贝数eccANKRD28的初治MM患者，其无进展生存期（PFS）显著更差。这一结论在我们纳入98例接受VRd方案治疗的患者队列中得到了明确验证。因此，我们认为，血清中高拷贝的eccANKRD28可以作为一个极具潜力的临床预测工具，帮助我们早期识别那些高危、疗效反应差或预后不良的初治骨髓瘤患者，它有望成为一种有前景的新型预后生物标志物。

eccANKRD28激活及POU2F2调控耐药的发生

陈斌贞医生：我们的研究进一步揭示了eccANKRD28驱动耐药的具体机制。它在MM耐药过程中主要扮演“增强子”的角色。通常，增强子需要与特定的转录因子结合才能发挥功能。为了找到这些关键的“合作伙伴”，我们整合了单细胞RNA测序与单细胞ATAC测序进行联合分析。

结果发现，eccANKRD28的增强子功能需要通过与耐药相关的POU家族和RUNX家族转录因子共同作用才能被激活。在这些转录因子中，我们又发现POU2F2扮演了核心角色。POU2F2可以先与RUNX1和RUNX2形成一个蛋白复合物，随后，这个复合物再结合到增强子eccANKRD28上，从而“开启”其转录活性。这一系列激活过程的最终结果是，直接调控了下游包括IRF4、JUNB、IKZF3、RUNX3和BCL2在内的一系列耐药相关的关键癌基因，从而介导了VRd耐药的产生，并发挥了促进MM进展的效应。

eccANKRD28相关研究的临床启示

陈斌贞医生： 我们的研究已经证实eccANKRD28可以作为一种新型的生物标志物，但目前的研究仍基于单中心的回顾性队列。未来，我们希望能与更多中心合作，进一步扩大研究队列，特别是增加对VRd方案疗效评估为疾病进展（PD）或疾病稳定（SD）的耐药样本量（目标样本量>50例），以对我们的发现进行更充分的验证。

从治疗角度看，为了逆转MM的耐药，理论上有几种策略。最理想的是直接抑制内源性eccANKRD28的生成，但这在现有技术条件下是一个巨大的挑战。在研究中，我们利用CRISPR-Cas9技术成功地在骨髓瘤细胞中上调了eccANKRD28的丰度，但如何有效地下调或抑制它，仍是一个技术难题。

另一种策略是干扰增强子eccDNA与其所需的转录因子（如POU2F2）之间的结合。但由于转录因子与DNA的相互作用面积较大，药物很难实现精准靶向。我们也考虑过直接靶向抑制转录因子本身，但转录因子通常位于细胞核内，且缺乏清晰的药物结合口袋，一直被认为是“不可成药”的靶点，其抑制剂的开发是药物研发领域长久以来的挑战。

这些挑战既是我们目前面临的困难，也是我们团队未来希望继续深入探索和攻克的研究方向。

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin