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【医施荟】IDH公开课第五期 | 孙洁教授：从RCT到RWS的双重验证，艾伏尼布可为IDH1突变AML患者带来切实临床获益

07月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

自1923年Otto Warburg教授提出瓦博格效应，揭示肿瘤细胞能量异常代谢特征以来，人类对癌症异常代谢的探索已历经百年^[1-2]。在血液肿瘤领域，IDH突变的发现为我们理解肿瘤的代谢调控提供了新的视角。随着对IDH突变机制的深入研究，以及国内首个IDH1抑制剂艾伏尼布的出现，IDH1突变急性髓系白血病（AML）诊疗领域燃起了新的希望之光。基于此，【肿瘤资讯】特别企划【IDH公开课】系列，旨在深入解析AML中的IDH突变难题，探讨艾伏尼布治疗的最新进展，探索精准诊疗新策略。

本期主题

与年轻AML患者相比，老年AML患者由于体能状态差、合并基础疾病等原因，生存结局并不理想。在过去7年中，基于维奈克拉的低强度方案已成为老年或不适合强化化疗（Unfit）的AML患者的主要治疗策略。然而，随着对IDH突变机制的深入理解，特别是IDH1抑制剂艾伏尼布的出现，为AML治疗带来了新的曙光。那么，从随机对照研究（RCT）到真实世界研究（RWS），艾伏尼布在IDH1突变AML患者中的临床实际应用效果如何？与传统治疗方案相比，艾伏尼布能否为这一特殊人群带来更显著的生存获益？【IDH公开课】第五期邀请到浙江大学医学院附属第一医院孙洁教授，深入探讨艾伏尼布在IDH1突变AML治疗中的临床研究进展与真实世界应用，为AML的精准治疗提供新的视角和策略。

多中心RCT证明
艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗IDH1突变AML患者疗效显著

艾伏尼布是一种首创、口服、强效、靶向IDH1突变的小分子抑制剂，在多项临床试验中已证实其可为IDH1突变AML患者带来显著的临床获益，且耐受性良好。其中，AGILE研究是一项全球、双盲、随机、安慰剂对照、3期研究^[3-4]，旨在评估与安慰剂联合阿扎胞苷（PBO+AZA）相比，艾伏尼布联合阿扎胞苷（IVO+AZA）在新诊断Unfit IDH1突变AML患者中的疗效和安全性。两组患者的基线特征平衡。所有患者至少治疗6个周期，除非发生复发、疾病进展、不可接受的毒性作用或死亡。

研究共入组146例患者，并以1:1的比例分配至IVO+AZA组（n=72）和PBO+AZA组（n=74）。研究结果显示，中位随访28.6个月时，IVO+AZA组的总缓解率（ORR）达到62.5%，完全缓解及完全缓解伴部分血液学恢复（CR+CRh）率为52.8%（图1），中位总生存期（OS）为29.3个月，显著优于对照组的7.9个月（P<0.0001；图2）。此外，IVO+AZA还显著改善了血液学指标，降低了输血依赖，并减少了≥3级发热性中性粒细胞减少症、感染和肺炎的发生率。这一研究结果为艾伏尼布在新诊断Unfit IDH1突变AML患者中的应用提供了坚实的循证医学基础。

图1. 临床缓解率

图2. 生存期（中位随访28.6个月）

值得注意的是，另一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心3期临床研究，VIALE-A研究评估了维奈克拉联合阿扎胞苷（Ven+AZA）对比PBO+AZA在新诊断Unfit AML患者中的疗效和安全性^[5]。研究结果显示，对于IDH1突变患者，相较于PBO+AZA组，Ven+AZA组显示出更优的中位OS获益（分别为：2.2个月vs 10.2个月；图3）。

图3. IDH1/2突变 ND-AML的生存期

总体而言，上述研究结果表明，IVO+AZA和VEN+AZA方案均显示出对新诊断Unfit AML患者的获益。对于携带IDH1突变的患者，艾伏尼布联合阿扎胞苷方案提供了显著的ORR和OS改善，并且在改善血液学指标和降低输血依赖等方面也表现出色。

相辅相成，相得益彰
RCT与RWS互为补充

RCT作为循证医学的“金标准”，在药物研发和临床验证中发挥着重要作用。然而，RCT也存在一定的局限性^[6-8]，包括：1）RCT的外部真实性差，研究结论外推于实际临床应用时受限；2）对于某些疾病领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病；3）执行难度大、可行性差：如伦理问题限制、研究对象有限/样本量太小、观察时间短且观察范围窄、霍桑效应突出、试验费用昂贵等。美国SEER数据显示，RCT数据代表的肿瘤学社区实践中的AML治疗结果，与单中心和协作组试验报告结果相比，实际治疗效果可能更差。

因此，RWS逐渐受到重视，其通过对临床常规诊疗产生的数据进行系统性收集和分析，能够与RCT互为补充^[7]。RWS所产生的真实世界证据RWE既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其它科学目的（如不以注册为目的的临床决策等）^[9]。通过RCT与RWS的双重验证，能够更全面地评估药物在不同临床环境中的疗效和安全性，为临床实践提供更可靠的依据，推动精准医疗的发展。

表1. RCT与RWS区别对照表

RWS再次验证
艾伏尼布联合方案可切实提升IDH1突变AML患者生存获益

2023年ASH会议公布了一项美国大样本量回顾性RWS研究^[10]，旨在评估在真实世界中艾伏尼布联合去甲基化药物（IVO+HMA）与维奈克拉联合HMA（VEN+HMA）治疗新诊断Unfit IDH1突变AML患者的治疗模式、有效性和安全性。研究纳入的是2021年11月至2022年11月在社区和学术机构接受初始治疗的患者。研究终点包括随访6个月内可能发生的事件，包括临床缓解率、桥接移植率、耐受性和急诊治疗率。

研究结果显示，IVO+HMA组的CR率（42.9% vs 26.7%，P=0.007）和CR+CRi/p率（63.2% vs 49.5%，P=0.025）均显著高于VEN+HMA组（图4）。此外，IVO+HMA组的6个月无事件生存（EFS）率为56.0%，显著高于VEN+HMA组（39.6%，P=0.044）。在治疗时间与依从性方面，VEN+HMA组中44.6%的患者用药时间不足11天/周期，可能影响治疗效果。

在安全性方面，IVO+HMA组的≥3级发热性中性粒细胞减少症发生率显著低于VEN+HMA组（1.6% vs 7.9%，P=0.009），此外，VEN+HMA组初始治疗12周内启动计划外急症护理的发生率为70.3%,而IVO+HMA组为42.9%，相对风险降低了61%（P<0.001）。这一研究结果进一步验证了艾伏尼布在真实世界中的临床应用价值。

图4. IVO+HMA组和VEN+HMA组的缓解率

随后，在2024年ASH会议上报道的一项研究中^[11]，接受IVO+HMA治疗的患者根据基线虚弱状态被进一步分为“less frail”（较不虚弱）和“more frail”（更虚弱）两组，结果显示“less frail”患者在接受IVO+HMA治疗时，6个月EFS率（64.2% vs 29.5%）和桥接移植率（14.6% vs 0.0%）均高于“more frail”患者（图5），表明患者的身体状态对治疗效果有重要影响。这一发现提示IVO+HMA在“less frail”患者中具有更突出的治疗效果，同时也表明在临床实践中，应综合考虑患者的身体状态，以优化治疗方案。

图5. “less frail”（较不虚弱）和“more frail”（更虚弱）两组的治疗结局

结语

通过RCT和RWS的双重验证，艾伏尼布在IDH1突变AML治疗中展现了显著的疗效和良好的耐受性。AGILE研究证实了其在RCT中的优势，而RWS进一步验证了其在临床实践中的有效性和安全性。未来，随着更多研究的开展和技术的进步，艾伏尼布有望在AML的精准医疗中发挥更大的作用，为患者带来更多的希望与选择。本期课程不仅展示了艾伏尼布的临床潜力，也强调了RWS在补充循证医学证据中的重要性，为临床实践提供了更全面的参考。

专家简介

孙洁教授

浙江大学医学院附属第一医院
医学博士，主任医师，浙江大学副教授，博士生导师

1996年自浙江医科大学毕业开始从事血液病临床工作；2004年浙江大学医学院博士毕业；2009年至2011年获浙江大学“新星计划”资助赴加拿大渥太华大学附属医院血液科骨髓移植中心和干细胞研究所做高级访问学者。为浙江大学名医计划人员。一直致力于髓系恶性疾病的诊治

中国医药教育协会白血病分会常委

中国抗癌协会中西医整合白血病专委会常委

中国医药协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会常委

中国女医师协会血液专业委员会青年委员

中国医师协会血液学分会白血病学组成员

美国临床研究协会（SoCRA）成员

主持3项国家自然科学基金研究，另主持和参加多项省级科研项目的研究，2003年参与研究的科研项目获浙江省科技进步二等奖。已发表文章28篇，其中SCI收录论文12篇。培养10名硕士生

参考文献：

[1]Nat Metab. 2023 Nov;5(11):1840-1843.

[2]Oncol Lett. 2012 Dec;4(6):1151-1157.

[3]N Engl J Med 2022;386:1519-1531.

[4]2023 ASCO Annual meeting, P142.

[5]Am J Hematol. 2024 Apr;99(4):615-624.

[6]康德英. 浅议真实世界研究[J]. 中国癌症防治杂志,2017,9(2):100-103.

[7]吴一龙，陈晓媛，杨志敏等（吴阶平医学基金会，中国胸部肿瘤研究协作组）. 真实世界研究指南. 2018

[8]Kantarjian HM, et al. CA Cancer J Clin. 2025.

[9]真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）. 2020.

[10]Smith BD, et al. Presented at the 65th ASH Annual Meeting, 9–12 December 2023, San Diego, CA, USA.

[11]2024ASH，poster2855.

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